噬菌體 王者歸來

李菲

有些病毒會感染人類，造成病變，輕者諸如普通感冒重者可引起死亡。不過，有些病毒并不危害人類，而且對我們很有幫助——它們只能感染細(xì)菌。科學(xué)家稱它們?yōu)椤笆删w”，也就是“吞噬細(xì)菌的生命體”。

事實(shí)上，噬菌體是我們的地球上存在最廣泛的生物，對維持這個(gè)星球上的微生物平衡至關(guān)重要。在所有存在細(xì)菌的地方，都存在噬菌體。在海洋和河流中，每毫升水大約含10 4至10 8個(gè)噬菌體；每克土壤中，約含10 9個(gè)噬菌體。

細(xì)菌對抗生素的耐藥性已成為一個(gè)巨大的公共衛(wèi)生威脅。時(shí)不時(shí)我們就會從朋友圈、微博、新聞媒體等各種途徑，聽到“超級細(xì)菌”、“超級真菌”、“無藥可治”等令人恐懼的消息。抗生素抗性細(xì)菌感染，在世界范圍內(nèi)已經(jīng)造成每年數(shù)萬人死亡。目前迫切需要尋找抗生素耐藥性感染的替代治療方案。一個(gè)自然而然的選擇是噬菌體。事實(shí)上，使用噬菌體療法治療細(xì)菌感染，已經(jīng)有近一百年的歷史。

噬菌體的歷史

噬菌體可以消滅致病細(xì)菌現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，可以追溯到100多年前。1917年，加拿大微生物學(xué)家Félix Hubert dHerelle（1873-1949）描述了噬菌體的性質(zhì)，并提出用噬菌體治療細(xì)菌感染的“噬菌體療法”設(shè)想。 dHerelle認(rèn)識到，噬菌體是一種病毒，可以攻擊并殺死細(xì)菌。但十多年后弗萊明發(fā)明了著名的青霉素后，噬菌體療法的研究就停止了。

在當(dāng)時(shí)，和噬菌體療法相比，抗生素具有諸多優(yōu)勢。作為一種化學(xué)物質(zhì)，抗生素可以低成本、高效率的生產(chǎn)、純化、運(yùn)輸和存儲，對于制藥公司來說，具有更高的利潤空間。而噬菌體是看不見摸不著的生命體，以細(xì)菌為食，只有依靠細(xì)菌才能存活。如何獲得既具有噬菌體的活性，又能去除細(xì)菌污染的藥物，是一個(gè)兩難的技術(shù)問題。在二十世紀(jì)二三十年代，甚至還不清楚噬菌體的生命結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，更不用提噬菌體的穩(wěn)定生產(chǎn)和純化了。此外，青霉素等抗生素，對各種細(xì)菌感染都具有非常好的治療效果，臨床使用也非常便捷高效。而噬菌體的宿主范圍非常狹窄，通常只能消滅一種細(xì)菌。使用噬菌體治療細(xì)菌感染，需要對噬菌體和細(xì)菌的關(guān)系具有更多的知識。這在一百年前，還不具備。但是，隨著對抗生素具有抗性的超級細(xì)菌的出現(xiàn)，有關(guān)噬菌體的百年研究已然復(fù)活。最近已經(jīng)有了不少針對超級細(xì)菌的噬菌體臨床治療案例。

消滅超級細(xì)菌的噬菌體治療

早在1958年，我國就有成功用噬菌體療法治療細(xì)菌感染的記錄。那時(shí)正是大躍進(jìn)期間，全國掀起大煉鋼鐵的熱潮。邱財(cái)康是上海鋼鐵廠的優(yōu)秀爐長。1958年5月26日晚上11點(diǎn)，發(fā)生了安全事故，10噸半1300℃的鐵水從半空掉落，在一瞬間，邱財(cái)康全身近90%的皮膚被灼傷，表皮好像焦炭，生命危在旦夕。

失去了皮膚的防護(hù)，人的肉體就成了細(xì)菌的盛宴。邱財(cái)康被綠膿桿菌感染，且感染菌株對當(dāng)時(shí)的所有抗生素都具有抗性，抗生素治療無效。這種情況下，上海第二醫(yī)科大（現(xiàn)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院）微生物學(xué)教研室提出采用噬菌體殺滅綠膿桿菌的方案。毒蛇出沒之處，七步之內(nèi)必有解藥，是我們的傳統(tǒng)智慧。感染邱財(cái)康的綠膿桿菌應(yīng)該是來自周圍的環(huán)境，那么周圍環(huán)境中就可能存在能夠殺滅它的噬菌體。于是，在校學(xué)生和實(shí)習(xí)醫(yī)生被發(fā)動起來，在醫(yī)院和醫(yī)學(xué)院周圍臟亂差的角落里取樣，最終在一處窨井的污泥中成功分離出了綠膿桿菌，并在細(xì)菌菌落中發(fā)現(xiàn)了噬菌體。制備好的噬菌體懸液起到了奇效，鋼鐵英雄邱財(cái)康的感染被控制住了！邱財(cái)康戰(zhàn)勝了病魔，并回到了祖國建設(shè)崗位。最終，這位英雄在2014年離世，享年86歲。

隨著抗生素的廣泛使用，超級細(xì)菌感染屢見報(bào)端。2015年，湯姆 帕特森與他的妻子一起前往埃及度假，在假期的最后一個(gè)晚上病倒了。他從埃及的醫(yī)院轉(zhuǎn)到德國的醫(yī)院再轉(zhuǎn)到美國的醫(yī)院。醫(yī)生告訴他的妻子，他被具有多重抗生素耐藥性的細(xì)菌感染，已處于彌留之際。幸運(yùn)的是，他的妻子，Steffanie Strathdee是一名知名的傳染病、流行病學(xué)家。她想起在病毒學(xué)課上聽說過的噬菌體治療。Steffanie Strathdee發(fā)動起自己的科學(xué)家小伙伴們。美國兩個(gè)獨(dú)立的研究小組根據(jù)湯姆的病情，為他制定了兩個(gè)獨(dú)立的噬菌體治療方案。一個(gè)治療方案是在湯姆的腹部注射噬菌體懸液。另一個(gè)是將噬菌體通過靜脈注射入體內(nèi)。目前，整個(gè)世界只有少數(shù)患者接受了噬菌體治療。湯姆可能是第一個(gè)靜脈注射噬菌體的人。幾天后湯姆蘇醒了。他最終從多重抗生素抗性的細(xì)菌感染引起的嚴(yán)重疾病中完全康復(fù)。

展望未來

在自然環(huán)境中，噬菌體就扮演了專門殺死細(xì)菌的角色。它們存在于自然界中細(xì)菌生長的任何地方，確保細(xì)菌不會過度增殖。隨著我們對噬菌體了解的加深，現(xiàn)在我們可以利用噬菌體攻克抗生素難以治療的細(xì)菌感染，如假單胞菌、艱難梭菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。

不過，噬菌體治療方案，必須根據(jù)患者的病情針對性的研究和制訂。噬菌體療法的成功實(shí)施，需要一個(gè)熟悉噬菌體與細(xì)菌關(guān)系的專家團(tuán)隊(duì)。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，噬菌體治療必將從近一百年的沉睡中蘇醒過來，幫助人們對抗抗生素耐藥性細(xì)菌。（編輯/侯幫虎）