血清轉(zhuǎn)氨酶水平與多發(fā)性硬化患者血腦屏障破壞的相關(guān)性研究

陳瑩 舒崖清 胡學(xué)強(qiáng)

摘要：目的? 探究多發(fā)性硬化（MS）患者血清中谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平和臨床特點(diǎn)之間的關(guān)系。方法? 收集中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2010年1月～2016年12月99例首次確診為MS患者作為MS組，選擇同期103名健康體檢者作為對照組。檢測兩組血清AST、ALT水平，同時將MS組患者的擴(kuò)展殘疾狀況評分（EDSS）及頭顱磁共振結(jié)果（MRI）病灶活動性納入統(tǒng)計(jì)，比較兩組血清AST、ALT水平，分析AST、ALT水平與疾病活動性以及EDSS評分的相關(guān)性。結(jié)果? MS組患者血清ALT水平高于正常組[（28.55±2.68）U/L vs （19.86±1.67）U/L]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;MS組患者AST/ALT水平較正常組降低[（1.06±0.09）vs （1.37±0.07）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;MS組男性患者血清ALT水平高于對照組男性，男性及女性患者的AST/ALT值均低于對照組的男性和女性，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;MS組患者男性血清ALT水平高于女性患者，AST/ALT低于女性患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;未發(fā)現(xiàn)ALT、AST水平和EDSS評分及MRI病灶活動性之間有相關(guān)性。結(jié)論? MS患者血清轉(zhuǎn)氨酶水平高于正常人群，其可能是MS患者血腦屏障破壞的一個生物學(xué)標(biāo)記物。

關(guān)鍵詞：谷丙轉(zhuǎn)氨酶;谷草轉(zhuǎn)氨酶;多發(fā)性硬化;血腦屏障

中圖分類號：R744.5? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.06.032

文章編號：1006-1959（2019）06-0105-03

Abstract：Objective? To investigate the relationship between serum aspartate aminotransferase （AST）， alanine aminotransferase （ALT） levels and clinical features in patients with multiple sclerosis （MS）.Methods? The Department of Neurology， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University was collected from January 2010 to December 2016. The first time was confirmed as MS in 99 patients. The 103 healthy subjects were selected as the control group. AST and ALT levels were measured in the two groups. The extended disability status score （EDSS） and head magnetic resonance （MRI） lesion activity in the MS group were included in the statistics. The serum AST and ALT levels were compared between the two groups， and the AST and ALT levels were analyzed. Correlation with disease activity and EDSS scores.Results? The serum ALT level in the MS group was higher than that in the normal group [（28.55±2.68） U/L vs （19.86±1.67） U/L]， the difference was statistically significant （P<0.05）;The AST/ALT level in the MS group was lower than that in the normal group [（1.06±0.09） vs （1.37±0.07）]， the difference was statistically significant （P<0.05）; no ALT， AST level and EDSS score and MRI lesion activity were found. There is a correlation between them.Conclusion? Serum transaminase is significantly higher in MS than in normal group， which may be a biomarker for the destruction of blood-brain barrier in MS patients.

Key words：Alanine aminotransferase;Aspartate aminotransferase;Multiple sclerosis;Blood-brain barrier

谷丙轉(zhuǎn)氨酶（AST）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（ALT）不僅來源于肝臟，同時也存在于心肌、骨骼肌、紅細(xì)胞以及神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中[1]。目前普遍認(rèn)為這兩個酶是肝損傷的標(biāo)記物。然而，實(shí)驗(yàn)和臨床研究證實(shí)血清AST、ALT水平在某些動物模型和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如全腦缺血缺氧性豬，腦死亡的巴馬小型豬以及新生兒窒息中明顯增高[2]。多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，血腦屏障（BBB）破壞以及神經(jīng)元/少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡是其病理特征[3]。目前很少有實(shí)驗(yàn)研究多發(fā)性硬化患者血清中AST/ALT水平，本研究比較了多發(fā)性硬化患者與正常人血清中ASL、ALT水平，觀察多發(fā)性硬化患者中以上指標(biāo)是否處于活動期的水平變化，研究了EDSS評分與ASL、ALT的相關(guān)性，通過以上研究試圖探討AST和ALT與MS疾病的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 收集中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2010年1月～2016年12月99例首次確診為MS患者作為MS組，選擇同期103名健康體檢者作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合MS的診斷依據(jù)McDonald 標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：服用激素、阿司匹林、噻嗪類利尿藥、布洛芬以及其它可能增加或影響肝酶水平的藥物，患有糖尿病或患有嚴(yán)重的肝臟、心臟、腎臟等疾病。所有患者都進(jìn)行EDSS評分。若注射釓噴酸葡胺后頭顱磁共振上T1加權(quán)像有一個或多個增強(qiáng)病灶，那么MS在MRI上屬于活動期。納入和排除標(biāo)準(zhǔn)得到脫髓鞘疾病專家胡學(xué)強(qiáng)教授的認(rèn)證。MS組男33例，女66例，年齡21～49歲，平均年齡（34.91±10.15）歲;對照組男35例，女67例，年齡20～52歲，平均年齡（35.12±11.22）歲。兩組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2方法? MS組患者于入院24 h內(nèi)清晨空腹采集外周靜脈血3 ml，采集標(biāo)本后室溫放置2 h后離心，2500 r/min，分離后取上清液，使用臨床自動分析儀（高科7180-ISE，日本）檢測血漿ALT和AST水平，同時計(jì)算了AST/ALT比例。對照組于門診當(dāng)天清晨空腹采集外周靜脈血3 ml，相同方法檢測以上指標(biāo)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)使用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，兩組間的比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以（%）表示，兩組間比較采用？字2檢驗(yàn)。用Spearman檢驗(yàn)來評價(jià)年齡、病程、復(fù)發(fā)次數(shù)及EDSS和血清AST、ALT水平之間的關(guān)系。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組AST、ALT水平比較? MS組患者血清ALT水平高于對照組，MS組患者AST/ALT比例低于對照組（P<0.05）;兩組血清AST水平比較，（P>0.05），見表1。

2.2兩組患者男性和女性血清ASL、ALT水平比較? MS組患者男性血清ALT水平高于對照組男性，男性及女性患者的AST/ALT比例均低于對照組的男性和女性，（P<0.05）;MS組患者男性血清ALT水平高于女性患者，AST/ALT低于女性患者，（P<0.05），見表2。

2.3不同時期MS患者血清AST、ALT、AST/ALT比較? 頭顱MRI病灶處于活動性的多發(fā)性硬化患者的血清AST，ALT水平較非活動性患者ALT，AST水平增高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.4 AST、ALT及AST/ALT與臨床變量相關(guān)性? 在MS患者，血清ALT水平和年齡、病程、復(fù)發(fā)次數(shù)、EDSS評分呈正相關(guān)，AST/ALT和年齡、病程、復(fù)發(fā)次數(shù)、EDSS評分負(fù)相關(guān)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

3討論

血液中轉(zhuǎn)氨酶的升高是組織損傷及細(xì)胞膜通透性受損的標(biāo)志。在腦膜炎中，AST和ALT的酶活性和隨著組織損傷的嚴(yán)重性增加而升高，而在MS中，血腦屏障的破壞是一個明顯的病理特征[5]。大量證據(jù)證明，MS患者血腦屏障破壞且其通透性增加[6]。

本次研究結(jié)果顯示，MS患者血清ALT水平高于對照組。同時，男性MS患者中此酶升高更明顯，說明血清ALT很可能是MS血腦屏障破壞的一個標(biāo)志物。然而，MRI病灶具有活動性的MS患者血清AST和ALT水平與無活動性患者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。探討和MS臨床表現(xiàn)相關(guān)的指數(shù)（EDSS）發(fā)現(xiàn)，它們之間無相關(guān)性，說明ALT、AST等指標(biāo)與MS活動性無關(guān)。

ALT在MS患者血清中升高的潛在機(jī)制并不明確?？赡艿脑?yàn)椋涸贛S中，神經(jīng)元凋亡起著至關(guān)重要的作用，當(dāng)許多神經(jīng)元凋亡時引起特定胞內(nèi)成分滲出到細(xì)胞外以及腦脊液中。且在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)AST和ALT[7]。MS中血腦屏障破壞且滲透性增加，受損細(xì)胞內(nèi)滲出的酶易進(jìn)入血液循環(huán)中。有研究發(fā)現(xiàn)在新生兒窒息中，AST、ALT、LDH等酶在血漿中明顯升高[8]。

本次研究發(fā)現(xiàn)血清ALT水平在男性MS患者中高于女性。在女性MS患者中分泌的雌激素可能通過下調(diào)TH1細(xì)胞因子，上調(diào)Foxp3和毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)性抗原-4（CTLA-4）以活化CD4+CD25+ Treg細(xì)胞及直接保護(hù)髓鞘和少突膠質(zhì)細(xì)胞等多通路中發(fā)揮重要作用，起到減輕病情[9]。如上所述，ALT可能是血腦屏障或者腦組織損傷的標(biāo)記物，因此ALT在女性MS患者血清中水平稍低。另外，本次研究樣本量相對較小，同時僅探討了血清中AST和ALT的水平，并未對腦脊液中這兩種酶的含量進(jìn)行測定，期待未來的多中心大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)AST及ALT水平與MS的相關(guān)性。

總之，在首次診斷為MS患者血清中發(fā)現(xiàn)的正常值范圍內(nèi)升高的肝酶，可能僅為MS的繼發(fā)性改變。而男性MS患者血清中明顯升高的ALT提示該酶可能和性體內(nèi)激素有關(guān)。推測血清ALT可能是MS血腦屏障破壞的一個生物學(xué)標(biāo)記物。

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收稿日期：201-1-18;修回日期：2019-1-28

編輯/成森