中藥延緩類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞的研究進(jìn)展

萬昭 向陽

摘要：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的骨破壞是導(dǎo)致RA患者生活質(zhì)量下降的重要病理因素，幾乎伴隨著RA的始末，發(fā)病隱秘，預(yù)后較差。常規(guī)的免疫抑制劑、激素等療效有限，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，且伴有較明顯的副作用。近年來的研究報(bào)道表明，中醫(yī)中藥對(duì)延緩類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞有著較好療效。本文對(duì)中藥延緩類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床和科研提供一定的參考。

關(guān)鍵詞：中醫(yī)中藥;類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;骨破壞

中圖分類號(hào)：R259? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.07.013

文章編號(hào)：1006-1959（2019）07-0036-04

Abstract：The bone destruction of rheumatoid arthritis （RA） is an important pathological factor leading to the decline of quality of life in RA patients， almost accompanied by the beginning and end of RA， the pathogenesis is secret， and the prognosis is poor. Conventional immunosuppressive agents， hormones， etc. have limited efficacy， and the patient has a heavy economic burden with obvious side effects. Recent studies have shown that traditional Chinese medicine has a good effect on delaying bone destruction of rheumatoid arthritis. This article reviews the research progress of Chinese medicine in delaying bone destruction of rheumatoid arthritis， and provides some reference for clinical and scientific research.

Key words：Traditional Chinese medicine;Rheumatoid arthritis;Bone destruction

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以慢性、進(jìn)展性、關(guān)節(jié)及周圍組織病變?yōu)樘卣鞯淖陨砻庖卟。憩F(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、增生，血管翳的形成，以及關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨等受累，繼而造成關(guān)節(jié)軟骨、骨和關(guān)節(jié)囊的破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、融合和功能喪失[1]。軟骨和骨的不可逆破壞是導(dǎo)致RA患者生活質(zhì)量下降、殘疾、甚至嚴(yán)重者喪失正常的勞動(dòng)能力的主要原因[2]，因此，延緩RA骨破壞進(jìn)程成為RA研究的重點(diǎn)。本文著眼于中醫(yī)的辨證施治的思路，結(jié)合現(xiàn)階段中醫(yī)藥基礎(chǔ)研究成果與臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，將研究進(jìn)展綜述如下。

1中醫(yī)對(duì)RA的認(rèn)識(shí)

在傳統(tǒng)醫(yī)史文獻(xiàn)中并未提出類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎這一病名，但根據(jù)臨床患者表現(xiàn)來看，可將其歸類為“鼓錘風(fēng)”“歷節(jié)”“痛風(fēng)”“風(fēng)濕”“白虎病”“周痹”“尪痹”“抬肩風(fēng)”“肘后風(fēng)”“梳頭風(fēng)”“雞爪風(fēng)”“坐骨風(fēng)”等范疇，綜合來看，可基本視為中醫(yī)學(xué)之“痹證”，在中醫(yī)漫長的歷史中，對(duì)“痹證”的辨證眾說紛紜，施治手法各有千秋，但總體而言，病因大概分為外感和內(nèi)傷，病機(jī)主要認(rèn)為是正虛邪湊。

就病因而言，六淫外感之中，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與其中的風(fēng)、寒、濕三邪關(guān)系尤為緊密。如《黃帝內(nèi)經(jīng)素問·痹論》有曰：“風(fēng)、寒、濕三氣雜至，合而為痹?！辈⒈宰C分為了陽邪風(fēng)勝之行痹，陰邪寒勝之痛痹，濁氣濕勝之著痹。金元四大家之一的李杲在此基礎(chǔ)上與脾胃相聯(lián)系：“胃虛臟腑經(jīng)絡(luò)皆無所受氣，則脾病體重痛，為痛痹，為寒痹，為諸濕痹?！庇纱丝梢姡帮L(fēng)”“寒”“濕”三邪是RA的關(guān)鍵病因。內(nèi)傷病因則較為復(fù)雜，或?yàn)橄忍祗w質(zhì)不佳，加之后天失養(yǎng);或勞欲過度;或飲食不當(dāng)，或?yàn)槠咔樗鶄?，或他病醫(yī)過之失治、誤治，而致疾病的變化。這些內(nèi)傷所致病因皆可引起人體臟腑內(nèi)傷，經(jīng)脈不通，瘀血阻滯，氣血陰陽失衡，與外感病因合而為“痹證”。

從病機(jī)而論，基本病機(jī)為正虛邪湊，邪氣對(duì)常人的威脅有限，當(dāng)人體正氣不足，外邪易乘虛而入，如內(nèi)經(jīng)：“……蓋無虛，故邪不能獨(dú)傷人?！敝赋鲂皻庵虏∈墙⒃谡摰幕A(chǔ)之上;而王宇泰在《證治準(zhǔn)繩》中把掌指關(guān)節(jié)膨大病變者命名為“鼓槌風(fēng)”，下肢膝部病變命名為“鶴膝風(fēng)”，并言“痹病有風(fēng)、有濕、有寒、有熱……皆標(biāo)”，指出外感為標(biāo)，“腎虛本也”?，F(xiàn)代醫(yī)家對(duì)RA的病因病機(jī)也有新的認(rèn)識(shí)：焦樹德[3]根據(jù)其多年臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為RA是在腎陽不足的同時(shí)，外受寒濕之邪所致;路志正[4]將風(fēng)濕病責(zé)之為脾胃失調(diào);朱良春[5]指出：RA起病隱緩，反復(fù)難愈，并言之“久痛入絡(luò)，久必及腎”“久居濕地則傷腎”，屬頑痹。綜上可見，RA的發(fā)病是在臟器虛損、陰陽失和的本虛之基礎(chǔ)上，外邪侵?jǐn)_，機(jī)體腠理不密，衛(wèi)氣溫煦固護(hù)之力減弱，經(jīng)脈凝塞，風(fēng)、寒、濕、熱、痰飲、瘀血等邪實(shí)客于肢體、骨骼、臟腑而發(fā)為“痹證”。

2中醫(yī)對(duì)RA骨破壞病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)對(duì)RA骨與關(guān)節(jié)病變破壞可追溯到《內(nèi)經(jīng)》：“以冬遇此者為骨痹?！敝赋鲈摬〉囊赘袝r(shí)節(jié)，并曰：“骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹。”在提出“骨痹”癥狀表現(xiàn)的同時(shí)指出其相關(guān)病因。藥王孫思邈在其著作《千金要方》中有云：“……歷節(jié)風(fēng)著人久不治者，令人骨節(jié)磋跌……”較為形象的描繪了RA晚期患者肢體骨骼的破壞、畸形。現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)RA骨破壞也有了更新的認(rèn)識(shí)，閻小萍[6]辯證為在腎虛基礎(chǔ)上，風(fēng)寒濕熱邪氣乘虛入腎而發(fā)為骨損傷的尪痹。王義軍[7]更重視在肝腎虧虛的基礎(chǔ)上，邪實(shí)客于經(jīng)脈，氣機(jī)不暢，淤血停滯，其邪入骨，由此出現(xiàn)骨質(zhì)損傷。吳秋玲[8]則認(rèn)為病理產(chǎn)物痰瘀客留于骨骼，邪毒浸潤日久，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸變，活動(dòng)受限?？傊?，骨破壞是RA中晚期的繼發(fā)癥狀，RA日久不愈，內(nèi)外邪實(shí)雜合附著于筋骨、肌肉、臟腑，繼發(fā)為骨痹。

3現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)RA骨破壞發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)

在正常人體中，骨吸收與骨重建時(shí)刻處于一種動(dòng)態(tài)的平衡之中。而對(duì)于RA患者來說，病程始末均發(fā)現(xiàn)有骨質(zhì)的破壞，表現(xiàn)為骨吸收作用的提高和骨生成作用的抑制，失衡的骨代謝導(dǎo)致病變處軟骨下骨的骨破壞和關(guān)節(jié)附近骨組織的骨量減少[9]。Lacey DL等[10]在RA患者的骨破壞病灶處觀察到破骨細(xì)胞（osteoclast，OC），并發(fā)現(xiàn)觀察到骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）是OC發(fā)育的重要的細(xì)胞外調(diào)節(jié)劑。隨后的研究表明OC的異常增殖在RA患者骨破壞的發(fā)病起到了決定性的作用[11]，而OC的增殖分化并非獨(dú)立的，而是受到了細(xì)胞核因子κB受體活化因子配體（RANKL）/RANK/OPG系統(tǒng)調(diào)控[12]。另外，某些細(xì)胞因子的水平失調(diào)也影響著RA的骨平衡[13]，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α），該因子能促進(jìn)OC前體細(xì)胞向OC的分化成熟，并提高體內(nèi)RANKL的水平，而RANKL是OC分化的啟動(dòng)因子[14]，降低體內(nèi)TNF-α的水平能延緩RA骨破壞。還有炎癥因子白介素-17（IL-17）能促進(jìn)其他因子比如IL-6、IL-8、PGE2的產(chǎn)生，從而使得促OC分化作用加強(qiáng)[15]。

4中藥防治RA骨破壞的相關(guān)研究

4.1中藥及其活性成分對(duì)RA骨破壞的影響? 中藥及其單體成分對(duì)改善RA破壞的研究成果頗豐，何俊洲等[16]發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷（ICA）抑制RANKL對(duì)c-fos和NFARc1等轉(zhuǎn)錄因子的誘導(dǎo)表達(dá)，而c-fos和NFARc1又是RANKL促進(jìn)OC前體生成所必需的產(chǎn)物，ICA因此抑制破骨細(xì)胞的生成和活性。李偉娟等[17]發(fā)現(xiàn)ICA能提高OC的ERα mRNA 水平，并抑制OC的RANK mRNA水平。此外，黃慧等[18]研究了不同濃度巴戟天對(duì)體外OB-OC體系中OPG、RANKL mRNA水平的影響，結(jié)果顯示巴戟天可通過提高OPG mRNA水平，同時(shí)降低RANKL mRNA的水平，從而抑制OC分化增殖及骨吸收能力。鮑蕾蕾[19]等研究了巴戟天中主要的蒽醌類化合物-甲基異茜草素對(duì)OC的影響，結(jié)果表明，這種化合物可降低TRAP酶和組織蛋白酶K的活性，并抑制OC的分化，減少了成熟OC的數(shù)量，從而減少骨組織的降解。劉金文等[20]的體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，骨碎補(bǔ)組TRAP酶陽性細(xì)胞與成熟的多核OC的數(shù)量明顯少于對(duì)照組，提示骨碎補(bǔ)可抑制OC前體細(xì)胞向成熟OC的轉(zhuǎn)化。賈朝娟等[21]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，山藥能可以促進(jìn)OB和骨髓基質(zhì)細(xì)胞（MSC）OPG的表達(dá)并抑制RANKL的表達(dá)，同時(shí)降低細(xì)胞因子IL-1、IL-6的水平。

4.2中醫(yī)復(fù)方對(duì)RA骨破壞的影響? 在復(fù)方的應(yīng)用上中醫(yī)更為靈活，程仕萍等[22]查閱了Pub Chem、TCMSP、Gene等網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫及分析平臺(tái)，計(jì)算和構(gòu)建出相關(guān)的分子網(wǎng)絡(luò)和生物學(xué)通路，在比較映射分析結(jié)果后發(fā)現(xiàn)，在與RA骨破壞相關(guān)度高的生物通路中， 總結(jié)出了黃芪-白芍-當(dāng)歸-甘草的配伍組合，可能通過影響toll樣受體2（Toll-like receptor 2）、以及去整合素金屬蛋白酶（a disintegrin and metalloproteinase，ADAM17）、過氧化體增殖物激活型受體（PPARs）等的作用靶點(diǎn)，從而調(diào)控細(xì)胞免疫等信號(hào)通路，調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞免疫功能，達(dá)到延緩RA骨破壞的治療目的。姜玉寶等[23]在臨床對(duì)“肝腎虧虛，風(fēng)濕瘀阻”的RA患者應(yīng)用斷藤益母湯（昆明山海棠，益母草，續(xù)斷），與西藥甲氨蝶呤對(duì)照組（MTX）相比，試驗(yàn)組患者的C反應(yīng)蛋白、血沉（ESR）指標(biāo)等均有明顯改善，療效較MTX更好，并且起效更快，其中的ESR、SDAI差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而通過測定反映骨形成和骨破壞的狀態(tài)骨代謝標(biāo)志物N-MID、β-CTX[24，25]的水平發(fā)現(xiàn)，兩組患者的N-MID較用藥前升高，而β-CTX的水平降低，其結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。由此看來，該方能夠促進(jìn)骨形成、抑制骨破壞，從而延緩患者的骨破壞進(jìn)展。朱俊[26]應(yīng)用護(hù)骨膠囊（仙靈脾、何首烏、熟地、龜甲、巴戟天、杜仲、川斷、骨碎補(bǔ)、當(dāng)歸、山藥等）治療腎陽虛衰、風(fēng)濕外擾的RA患者，檢測指標(biāo)表明，用藥后患者的OPG水平升高，而RANKL水平下降，可見護(hù)骨膠囊在防治骨破壞方面有雙向調(diào)節(jié)效果，既可增強(qiáng)OB的作用，又可以有效調(diào)控OPG/RANKL系統(tǒng)，從而抑制破骨細(xì)胞成熟，緩解骨破壞，改善臨床癥狀。

在骨代謝方面也有一定的研究成果，劉冬梅[27]整理了湖北恩施州雷永恕的經(jīng)驗(yàn)方“強(qiáng)骨康疏方”，在該方中雷老認(rèn)識(shí)到腎主骨，骨痹之探討多責(zé)之于腎虛，并且觀察到RA患者中后期多伴有神疲畏寒、舌淡苔白、骨節(jié)寒痛等臨床表現(xiàn)，故認(rèn)為虛證以腎陽虛為主，故施以仙靈脾、骨碎補(bǔ)、雞腸風(fēng)、鹿角膠補(bǔ)腎溫陽，另外RA久病成瘀，施以內(nèi)紅消、雞血藤、見血飛三藥補(bǔ)血活血，炒山藥補(bǔ)脾腎益氣?？v觀全方，以補(bǔ)腎化瘀為主，同時(shí)兼顧補(bǔ)脾益氣，諸藥合用共奏溫腎壯骨、補(bǔ)脾活血之功。應(yīng)用該方對(duì)去勢大鼠模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，強(qiáng)骨康疏方能顯著提高成骨細(xì)胞分泌合成骨特異性堿性磷酸酶的水平，提高模型大鼠血清中轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）的表達(dá)，還能顯著降低抗酒石酸酸性磷酸酶TRACP的含量，在一定程度上抑制OC活性。此外，該方能改善基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）對(duì)骨膠原的降解[28]。馮佳等[28]應(yīng)用強(qiáng)骨康疏方研究其對(duì)去勢大鼠模型的影響，發(fā)現(xiàn)該方能對(duì)骨小梁、以及股骨遠(yuǎn)端松質(zhì)骨的立體結(jié)構(gòu)起到強(qiáng)化作用，并有效提高骨量，且在提高提高骨保護(hù)素OPG蛋白表達(dá)的同時(shí)抑制RANKL蛋白的表達(dá)。趙小丹[29]同樣以強(qiáng)骨康疏方應(yīng)用于上述動(dòng)物模型，研究該方對(duì)該模型大鼠病理組織里TGF-β/Smads通路的調(diào)控影響，結(jié)果表明，用藥組在骨密度、骨組織形態(tài)、TGF-β1、Smad2、Smad4等指標(biāo)上相比模型組具有改善，且對(duì)肝腎功能無明顯的影響。譚珂[30]的臨床研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)骨康疏方可以抑制絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（PMOP）患者的反映成骨細(xì)胞（OB）活性和骨形成指標(biāo)的I 型原膠原 N 端前肽（PINP）的水平，并降低反映破骨細(xì)胞（OC）活性以及骨吸收因子Ⅰ型膠原羥基端肽β（β-CTX）的含量，促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收。綜上可見，中醫(yī)藥在復(fù)方的應(yīng)用上較為靈活，實(shí)驗(yàn)研究與臨床療效肯定，在扶正補(bǔ)虛益腎的前提下，兼施以活血補(bǔ)血等遣方用藥治則，方得以收獲肯定療效。

4.3其他治法對(duì)RA骨破壞的影響? 中醫(yī)藥在多種給藥路徑上也有建樹?？登邶埖萚31]應(yīng)用復(fù)方大黃散（大黃、梔子、紅花）外敷聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，結(jié)果表明降低了血清中RANKL水平，對(duì)骨破壞的預(yù)防有一定的作用。此外，針刺、艾灸、穴位埋線、電針等方法對(duì)骨代謝也有一定的作用。

5中藥延緩RA骨破壞所存在的不足與展望

隨著病情的發(fā)展，RA患者的骨破壞可能會(huì)隨之出現(xiàn)關(guān)節(jié)的畸形、融合、最終導(dǎo)致功能的喪失，嚴(yán)重影響到患者的生活，不可輕視。目前在RA骨破壞方面的機(jī)制研究取得了一定的進(jìn)展，但相關(guān)治療藥物的療效有限，且加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，副作用較大。中醫(yī)藥在延緩類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞方面臨床經(jīng)驗(yàn)豐富，具備多靶點(diǎn)調(diào)控治療、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)輕、副作用小的優(yōu)勢。但在單味藥及復(fù)方的基礎(chǔ)機(jī)制研究上還有待更一步的發(fā)掘。通過對(duì)傳統(tǒng)中藥作用機(jī)制的研究，尋找中藥預(yù)防、延緩、治療RA骨破壞的有效成分，探尋組方嚴(yán)謹(jǐn)、效如桴鼓的新組方，并借此進(jìn)行中藥新藥、新方的研發(fā)，對(duì)突破RA骨破壞的治療現(xiàn)狀，具有重要的意義。

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