基于Z值的川崎病并發(fā)冠狀動(dòng)脈損傷危險(xiǎn)因素分析*

文一州，王獻(xiàn)民，郭永宏，金 梅，楊 勝，陳婷婷，盧亞亨

(成都市婦女兒童中心醫(yī)院兒童心臟科 610091)

黏膜皮膚淋巴結(jié)綜合征又稱(chēng)川崎病(kawasaki disease)是一種好發(fā)于兒童病因不明的全身性中小血管炎綜合征，急性期主要引起包括冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、冠狀動(dòng)脈瘤(coronary artery aneurysm,CAA)等的冠狀動(dòng)脈損傷(coronary artery lesions,CAL)。目前國(guó)內(nèi)大部分文獻(xiàn)仍采用日本傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)判定川崎病是否合并CAL。早有學(xué)者提出，傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)僅依據(jù)年齡做出CAL程度評(píng)價(jià)，忽略地域、種族、體質(zhì)等因素影響，有研究發(fā)現(xiàn)近27%的CAL存在早期漏診而影響臨床決策[1]。經(jīng)體表面積調(diào)整的冠狀動(dòng)脈Z值(Z-score)更適于作為統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)對(duì)不同年齡體格川崎病患兒冠狀動(dòng)脈進(jìn)行客觀描述，可提高CAL的早期識(shí)別率[2-3]，在臨床診治中得到廣泛應(yīng)用。采用Z值評(píng)價(jià)后，總體川崎病患兒中CAL的比例增加，其危險(xiǎn)因素也可能變化。由此，本研究采用Z值對(duì)總體川崎病患兒分組后，對(duì)各組患兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討Z值評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)下川崎病合并CAL的危險(xiǎn)因素，對(duì)CAL的診治及隨訪具有重要臨床意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院2015年1月至2017年12月住院的川崎病患兒共827例納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn):出院診斷為川崎病,包括典型及不完全川崎病、靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)無(wú)反應(yīng)性川崎病、川崎病復(fù)發(fā),診斷標(biāo)準(zhǔn)符合文獻(xiàn)[4]；住院時(shí)間大于或等于3 d，排除疑診川崎病、恢復(fù)期川崎病，入院前已接受IVIG治療的病例。復(fù)發(fā)病例僅收集第1次入院數(shù)據(jù)。確診川崎病后，所有患兒均采用2 g/kg IVIG靜脈沖擊及口服阿司匹林治療，根據(jù)患兒病情變化調(diào)整醫(yī)囑。

1.2方法

1.2.1評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)827例川崎病患兒住院期間超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，住院期間多次行超聲心動(dòng)圖檢查者采用其最具意義陽(yáng)性結(jié)果，超聲心動(dòng)圖冠狀動(dòng)脈Z值計(jì)算參照文獻(xiàn)[2]，基于Z值的CAL評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[5]：冠狀動(dòng)脈無(wú)擴(kuò)張(no dilatation of coronary artery)：Z值小于2.5；小型CAA(small CAA，SCAA)或冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張：Z值2.5～<5;大型CAA(large CAA，LCAA)：Z值5～<10；巨型CAA(giant CAA，GCAA)：Z值大于或等于10。827例住院的川崎病患兒中，根據(jù)Z值分為CAL組(n=253)與無(wú)CAL(NCAL)組(n=574)。CAL組中又分為SCAA或冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張組(SCAA組，n=218)、巨大CAA組(n=35，LCAA 28例、GCAA 7例)。

1.2.2信息采集 通過(guò)電子病歷系統(tǒng)回顧性收集患兒臨床資料，包括：性別、年齡、熱程、是否復(fù)發(fā)川崎病、啟用IVIG時(shí)病程、IVIG敏感性、糖皮質(zhì)激素使用情況、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血紅蛋白(HGB)、紅細(xì)胞分布寬度(RDW)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、血漿丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、血漿清蛋白(ALB)、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，各樣本構(gòu)成比的比較用χ2檢驗(yàn)、多個(gè)樣本構(gòu)成比間的比較用χ2分割法進(jìn)行單因素篩選；采用非條件二分類(lèi)Logistic回歸模型檢驗(yàn)以上篩選所得單因素是否對(duì)CAL具有獨(dú)立影響，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1CAL組與NCAL組間單因素分析結(jié)果 男性、年齡小于1歲、熱程大于10 d、糖皮質(zhì)激素使用、復(fù)發(fā)川崎病、NT-ProBNP>950 ng/mL、RDW>14.5%、ALB<35 g/L、PLT升高是急性期川崎病并發(fā)CAL的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表1。而根據(jù)傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定的CAL危險(xiǎn)因素為熱程大于10 d、啟用IVIG時(shí)病程、糖皮質(zhì)激素使用、WBC>20×109/L、CRP>100 g/L、PLT升高、ESR升高及ALB<35 g/L，二者存在差異。

2.2CAL組與NCAL組間多因素Logistic 回歸分析結(jié)果 PLT升高、熱程大于10 d、男性的變量及常數(shù)項(xiàng)系數(shù)值(B)，經(jīng)Wald檢驗(yàn)，均OR>1，其95%可信區(qū)間(CI)內(nèi)均不包含1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，為急性期川崎病并發(fā)CAL獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)，而根據(jù)傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定的CAL獨(dú)立危險(xiǎn)因素為啟用IVIG時(shí)病程、WBC>20×109/L、PLT升高、ALB<35 g/L，二者存在差異。

2.3SCAA組與巨大CAA組組間多因素Logistic 回歸分析結(jié)果 年齡小于1歲、NT-ProBNP>950 ng/mL的變量及常數(shù)項(xiàng)系數(shù)值(B)，經(jīng)Wald檢驗(yàn)，均OR>1，其95%CI內(nèi)均不包含1，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，為急性期川崎病并發(fā)巨大型CAA獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。

表1 KD并發(fā)CAL危險(xiǎn)因素的單因素分析[n(%)]

續(xù)表1 KD并發(fā)CAL危險(xiǎn)因素的單因素分析[n(%)]

表2 川崎病并發(fā)CAL危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

-：此項(xiàng)無(wú)數(shù)據(jù)

表3 川崎病并發(fā)LGCAA危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

-：此項(xiàng)無(wú)數(shù)據(jù)

3 討 論

傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)用冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑實(shí)際測(cè)值作為絕對(duì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定量評(píng)價(jià)，對(duì)年齡低于5歲患兒未進(jìn)一步校正，忽略冠狀動(dòng)脈隨身高、體質(zhì)量及體表面積的變化，常將輕度或一過(guò)性擴(kuò)張界定為正常，低估了冠狀動(dòng)脈損害的發(fā)生率，尤其是冠狀動(dòng)脈形態(tài)正常的川崎病患兒[1]。冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑Z值是經(jīng)由年齡及身體大小準(zhǔn)確定量的體表面積校正的標(biāo)準(zhǔn)值，以標(biāo)準(zhǔn)差的倍數(shù)代表具體參數(shù)區(qū)別于特定正常人群均數(shù)的位置變量，反映了個(gè)體偏離相同體表面積正常人群的程度，與正常參考值平均數(shù)相等時(shí)Z值=0，高于均數(shù)則Z值大于0，客觀地消除了年齡、身高、體質(zhì)量等因素的影響。國(guó)外醫(yī)療機(jī)構(gòu)較國(guó)內(nèi)更多更早直接應(yīng)用Z值評(píng)價(jià)川崎病患兒CAL情況，且獲得較好臨床效應(yīng)[2-3,5]。相較傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)，本研究采用Z值評(píng)價(jià)分類(lèi)后，總體川崎病患兒在CAL組樣本量增加，其組內(nèi)各亞組樣本量比例也相應(yīng)變化，NCAL組樣本量減少。隨之產(chǎn)生的危險(xiǎn)因素變化具體分析如下。

臨床特點(diǎn)方面：(1)男性是川崎病患兒CAL的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與近年研究結(jié)果一致[6]，進(jìn)一步證實(shí)川崎病男性患兒有特異CAL發(fā)病遺傳易感性，川崎病可能是一種由遺傳易感性及外來(lái)刺激綜合作用的自身免疫性反應(yīng)。(2)熱程大于10 d作為CAL的另一獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能與川崎病的病理基礎(chǔ)相關(guān)：熱程長(zhǎng)短將直接反映急性系統(tǒng)性血管炎患者體內(nèi)炎性反應(yīng)程度，急性期各類(lèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、膠原暴露、血管壁通透性增加、免疫復(fù)合物沉積等炎性反應(yīng)過(guò)程導(dǎo)致了CAL發(fā)生。YASUHIKO等[7]對(duì)恢復(fù)期的川崎病病例研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)熱持續(xù)時(shí)間大于10 d是病后至成人期冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能紊亂的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此對(duì)于發(fā)熱持續(xù)時(shí)間大于10 d且并發(fā)CAL的川崎病患兒，應(yīng)增加隨訪頻率及時(shí)間，避免成人期心血管事件。(3)年齡因素(<1歲)是巨大CAA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與文獻(xiàn)[8]報(bào)道一致，考慮與嬰兒生長(zhǎng)發(fā)育特點(diǎn)有關(guān)，其川崎病臨床癥狀常不典型，疾病早期難以識(shí)別，延誤診治，CAL發(fā)生率明顯增高。因此，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)提出“對(duì)于不明原因發(fā)熱超過(guò)7 d的6月齡以下嬰兒，即使無(wú)其他川崎病臨床表現(xiàn)，仍應(yīng)積極完善心臟彩超及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查除外系統(tǒng)炎癥可能”[5]，可作為診治不明原因發(fā)熱低齡兒的一項(xiàng)必要手段。

本實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)經(jīng)統(tǒng)計(jì)后可見(jiàn)：(1)PLT是CAL獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與王婧等[9]研究一致。川崎病急性期免疫功能紊亂、細(xì)胞因子異常釋放，全身各類(lèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞乃至血管壁全層炎性損傷、膠原纖維暴露，促使血小板黏附并活化釋放血小板因子激活骨髓中巨核細(xì)胞，促進(jìn)組織胺、5-羥色胺等活性物質(zhì)釋放，增加血管壁通透性，免疫復(fù)合物沉積于血管內(nèi)皮、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，損傷冠狀動(dòng)脈中層及動(dòng)脈壁的完整性，導(dǎo)致CAL等并發(fā)癥[10]。以上病理基礎(chǔ)說(shuō)明PLT與CAL的產(chǎn)生呈同步關(guān)系，負(fù)性交互影響小，故動(dòng)態(tài)隨訪PLT對(duì)預(yù)測(cè)CAL有重要臨床意義。(2)NT-proBNP>950 ng/mL是CAL的危險(xiǎn)因素及巨大CAA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。BNP是一種由心室合成與分泌的物質(zhì)，川崎病急性期中腫瘤壞死因子α(TNP-α)、白細(xì)胞介素(IL)-1等多種細(xì)胞因子，在出現(xiàn)局部心肌缺血、壞死或機(jī)械性壓力時(shí)都可誘導(dǎo)刺激心肌細(xì)胞分泌NT-proBNP，雖具體機(jī)制不明，但NT-proBNP目前已廣泛應(yīng)用于包括CAL在內(nèi)的各種冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中[11]。盧慧玲等[12]研究發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP 950 ng/mL時(shí)，川崎病伴CAL特異度為89.0%，靈敏度為88.1%，是目前國(guó)內(nèi)發(fā)表文獻(xiàn)中特異度及靈敏度最高的臨界值，故本研究選取這個(gè)臨界值納入分析研究，進(jìn)一步證明雖BNP正常范圍隨年齡變化，但臨床仍可將血漿NT-proBNP 950 ng/mL作為識(shí)別CAL及巨大CAA的警戒值。(3)既往部分研究指出WBC、CRP等急性期炎癥指標(biāo)與CAL明顯相關(guān)，甚至是獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13-14]，但本組數(shù)據(jù)無(wú)此結(jié)果。而周雪晴等[15]通過(guò)Meta分析，綜合中外臨床數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)僅納入實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)時(shí)，WBC、HGB、CRP和ESR與CAL的發(fā)生無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，同本研究基本一致。因此，川崎病伴CAL的發(fā)生轉(zhuǎn)歸受多因素影響，相關(guān)影響因素交互作用，納入因素越多、統(tǒng)計(jì)量越大，獨(dú)立作用的危險(xiǎn)因素越少，需盡量全面檢查后進(jìn)行綜合評(píng)定。

治療方面：(1)本組資料中啟用IVIG時(shí)病程對(duì)CAL的發(fā)生差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而有資料表明啟用IVIG時(shí)病程大于或等于10 d是CAL發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。隨著對(duì)不完全川崎病認(rèn)識(shí)及診療水平的進(jìn)步，本院在病程6～10 d得到IVIG及阿司匹林規(guī)范治療的川崎病患兒增多，超出最佳治療時(shí)間的病例減少，存在一定的選擇偏倚。及時(shí)規(guī)范的IVIG治療，能封閉血小板表面Fc受體，通過(guò)非特異性抗炎作用減輕體內(nèi)免疫細(xì)胞活化所致的廣泛血管內(nèi)皮損傷，明顯降低CAL的發(fā)生率[5]。因此，臨床醫(yī)師仍應(yīng)爭(zhēng)取在病程6～10 d對(duì)川崎病患兒進(jìn)行規(guī)范化治療，對(duì)病程超過(guò)10 d未規(guī)范化治療的川崎病患兒應(yīng)重視并發(fā)CAL風(fēng)險(xiǎn)，加強(qiáng)后期心臟彩超監(jiān)測(cè)。(2)依據(jù)川崎病診治指南，難治性川崎病及合并早期CAA的川崎病患兒會(huì)考慮應(yīng)用糖皮質(zhì)激素[16]，本組數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素使用與CAL相關(guān)但并非獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這提示CAL的發(fā)生可能并非糖皮質(zhì)激素應(yīng)用所直接導(dǎo)致，而是與疾病嚴(yán)重度有關(guān)。

綜上所述，本文單獨(dú)采用Z值評(píng)價(jià)對(duì)川崎病并發(fā)CAL危險(xiǎn)因素進(jìn)行單中心研究報(bào)道，并與依據(jù)傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定CAL的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行對(duì)比分析，PLT升高、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間大于10 d、男性川崎病患兒應(yīng)高度懷疑并發(fā)CAL的可能，而年齡小于1歲、NT-proBNP>950 ng/mL的川崎病患兒更應(yīng)警惕巨大型CAA的發(fā)生，傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)下未發(fā)現(xiàn)CAL的川崎病患兒在存在上述高危因素情況下應(yīng)進(jìn)一步完善Z值評(píng)價(jià)，增加心臟彩超檢查的頻率，及時(shí)評(píng)估冠狀動(dòng)脈情況，動(dòng)態(tài)隨訪有意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，減少漏診率，防止CAL的發(fā)生和發(fā)展。