23例抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療引起脂肪增生臨床特點(diǎn)*

夏玉朝,薛曉拉,楊 萱,楊少杰,安永輝

(河南省鄭州市第六人民醫(yī)院：1.藥學(xué)部；2.感染科 45000)

自從國家實(shí)行免費(fèi)艾滋病治療政策以來，艾滋病及其機(jī)會(huì)性感染得到控制，但長期抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(anti-retroviral therapy，ART)患者易出現(xiàn)血脂異常、糖尿病、脂肪肝和脂肪分布異常為特征的脂肪營養(yǎng)不良綜合征。國內(nèi)外關(guān)于脂肪營養(yǎng)不良的報(bào)道多見于脂肪萎縮和代謝異常，而報(bào)道脂肪異常增生的較少[1-2]，本研究就某傳染病醫(yī)院患者ART后出現(xiàn)脂肪異常增生的誘導(dǎo)藥物、臨床表現(xiàn)、危險(xiǎn)因素和治療方案等方面進(jìn)行分析，旨在為脂肪營養(yǎng)不良的臨床治療和預(yù)防提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院2017年1月至2018年6月住院ART發(fā)生脂肪增生的患者23例，其中男6例，女17例；年齡38～59歲，平均(49.30±5.51)歲；體質(zhì)量50～100 kg，平均(70.86±13.40)kg。艾滋病病程8～18年，平均(12.09±2.37)年。ART時(shí)間距不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間3～12年，平均(6.52±2.45)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)艾滋病患者；(2)ART治療后出現(xiàn)的脂肪增生；(3)腹部脂肪增生是腹部內(nèi)臟脂肪增加，而腹壁皮下脂肪不增加；項(xiàng)背部脂肪增生主要為項(xiàng)背部脂肪墊[3-4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他藥物或者疾病造成的脂肪增生。

1.2方法 對(duì)脂肪增生的23例患者進(jìn)行回顧性分析，對(duì)人口學(xué)資料、治療方案、用藥時(shí)間、臨床表現(xiàn)和艾滋病病程等資料進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1治療方案 23例患者中采用拉米夫定(3TC)+司他夫定(D4T)+奈韋拉平(NVP)治療 7例，3TC+替諾福韋(TDF)+洛匹那韋利托那韋(LPV/R)治療5例，D4T+齊多夫定(AZT)+依非韋倫(EFV)治療3例，3TC+AZT+NVP治療 4例，3TC+D4T+EFV治療 3例， 3TC+TDF+EFV治療 1例；其中2例因出現(xiàn)脂肪增生更換過治療方案，1例使用D4T+3TC+NVP出現(xiàn)項(xiàng)背部脂肪，更換為3TC+ZDV+EFV后項(xiàng)背部脂肪增大，1例3TC+D4T+NVP出現(xiàn)項(xiàng)背部腫物，進(jìn)行手術(shù)，換用3TC+TDF+LV/R后又出現(xiàn)項(xiàng)背部脂肪。藥物用法：3TC 0.3 g，每天1次；D4T 30～40 mg(≥60 kg體質(zhì)量服用40 mg，<60 kg服用30 mg)，每天2次；NVP 200 mg，每天2次；TDF 0.3 g，每天1次；LPV/R 400/100 mg，每天2次；AZT 0.3 g，每天2次；EFV 0.6 g，每晚1次。涉及的主要藥物有D4T、AZT、3TC和LPV/R。

2.2臨床表現(xiàn) 23例患者中17例(73.91%)表現(xiàn)為項(xiàng)背部脂肪異常增生，其中3例擴(kuò)展到后枕部；3例(13.04%)背部腫物，1例(4.35%)表現(xiàn)為乳房脂肪增生，1例(4.35%)表現(xiàn)為腋窩脂肪增生，1例(4.35%)為雙上肢數(shù)個(gè)脂肪瘤。腫物由小變大，初始發(fā)現(xiàn)2 cm×2 cm隆起，大多經(jīng)過3～5年逐漸增大，有3例近1年增大明顯；腫物大小10 cm×10 cm～15 cm×20 cm，其中1例直徑為30 cm類球形腫物，項(xiàng)背部的沉積脂肪體積較其他發(fā)生部位大。項(xiàng)背部腫物較大影響頭頸的正?；顒?dòng)，部分出現(xiàn)周圍組織和神經(jīng)被壓迫的相關(guān)癥狀， 4例(17.39%)頭痛、頭暈癥狀，4例(17.39%)上肢麻木，酸困等不適，2例(8.70%)背痛。合并有2型糖尿病的6例(26.09%)，合并高血壓的6例(26.09%)，合并脂肪肝的5例(21.74%)，合并高脂血癥的有5例(21.74%)，均表現(xiàn)為三酰甘油高，其中2例(8.70%)合并低密度蛋白高、高密度蛋白低和載脂蛋白高。

2.3典型病例病理及影像特點(diǎn) 病理可見黃色(淡黃、灰黃)色組織，切面質(zhì)軟或質(zhì)中，符合脂肪組織瘤樣增生，見圖1。典型病例磁共振成像(MRI)顯示，頸背部下軟組織內(nèi)見片狀短T1長T2信號(hào)，壓脂像呈低信號(hào)，見圖2。

2.4治療與預(yù)后 患者合并脂肪肝的，控制日常飲食習(xí)慣?；颊吆喜⒂懈呷８视偷慕o予非諾貝特，合并糖尿病的口服二甲雙胍調(diào)節(jié)血糖；脂肪增生范圍較大影響正常生活的外科進(jìn)行切除。調(diào)整患者生活習(xí)慣和內(nèi)科治療后，患者并發(fā)癥病情穩(wěn)定。外科切除脂肪增生組織后患者很快解除壓迫組織和神經(jīng)產(chǎn)生的相關(guān)癥狀，23例患者中2例首次項(xiàng)背部脂肪增生切除術(shù)后，分別于術(shù)后3、4年多發(fā)，均行二次切除手術(shù)治療。

圖1 脂肪增生病理圖片(光鏡,×100)

圖2 項(xiàng)背部脂肪沉積MRI表現(xiàn)

3 討 論

脂肪營養(yǎng)不良綜合征是先天性或獲得性的異質(zhì)性疾病,以代謝異常和脂肪重新分布為特征[5]。先天性目前只有少數(shù)報(bào)道，獲得性以人類免疫缺陷病毒(HIV)相關(guān)脂肪營養(yǎng)不良為代表。HIV相關(guān)性脂肪營養(yǎng)不良主要以D4T和AZT等核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)導(dǎo)致的外周脂肪萎縮比較常見，脂肪增生報(bào)道較少[1-2]，通過對(duì)本院收治的23例ART引起脂肪增生病例的分析，可對(duì)臨床ART導(dǎo)致的脂肪增生的臨床特點(diǎn)和防治提供參考。

蛋白酶抑制劑(PIs)因?qū)е卵弑徽J(rèn)為是導(dǎo)致脂肪堆積的主要藥物，后來發(fā)現(xiàn)其他藥物替代PIs，內(nèi)臟脂肪并沒有減少，從未使用過PIs治療的患者中也有脂肪堆積的報(bào)道[6-8]本研究中17例未使用PIs，任何抗HIV藥物均有可能導(dǎo)致脂肪堆積；常見的報(bào)道為NRTIs和PIs,非NRTIs(NNRTIs)較少，主要與聯(lián)用NRTIs有關(guān)。

脂肪堆積的主要部位為腹部或項(xiàng)背部等向心性肥胖，表現(xiàn)為腹部內(nèi)臟脂肪增加(如脂肪肝)和項(xiàng)背部脂肪增生引起的“水牛背”，少部分表現(xiàn)為乳房脂肪堆積[9]，本研究發(fā)現(xiàn)上肢的脂肪瘤。腹部主要為內(nèi)臟脂肪增加而非腹壁皮下脂肪堆積，可與單純性肥胖區(qū)分,也可以通過CT和MRI對(duì)皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪進(jìn)行區(qū)分[10],病理可以看到黃色脂肪組織。本研究主要為項(xiàng)背部脂肪堆積,無伴隨脂肪萎縮，可能與樣本量小有關(guān)。向心性脂肪堆積在剛出現(xiàn)的幾個(gè)月內(nèi)會(huì)增加，但隨后可能趨于平穩(wěn)[11]，與本研究結(jié)果一致，但在出現(xiàn)3～5年后又開始明顯增大，最大直徑達(dá)到30 cm類球形，這在以往報(bào)道中少見，與患者不及時(shí)治療有關(guān)。

脂肪堆積的機(jī)制目前不是十分明確，有研究認(rèn)為與脂類和葡萄糖的代謝異常有關(guān)[10,12]。PIs能夠抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT-4),使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)受阻誘發(fā)胰島素抵抗，造成高脂血癥、糖尿病和脂肪分布異常；洛匹那韋直接引起三酰甘油的升高[10]。NRTIs抑制線粒體DNA多聚酶的合成，從而影響葡萄糖磷酸化，造成胰島素抵抗；NRTIs的線粒體毒性可以直接導(dǎo)致肝臟脂肪變性。與脂肪營養(yǎng)不良相關(guān)的代謝特征包括胰島素抵抗、糖尿病、脂肪肝和高脂血癥，高脂血癥常表現(xiàn)為三酰甘油升高，或伴隨載脂蛋白的升高，與本研究結(jié)果相符。

年齡大、女性、三酰甘油基線和體脂率高是脂肪沉積的危險(xiǎn)因素[13]。本研究女性占據(jù)大多數(shù)，與相關(guān)研究一致；而少數(shù)男性以體質(zhì)量較大為特征，與女性本身體脂率較男性大有關(guān)。年齡較大的人群藥物代謝酶活性減弱，但在本研究中影響較小，可能樣本量小，患者個(gè)體差異大。由于脂肪堆積的病程較長，三酰甘油基線水平缺乏監(jiān)測。隨著HIV感染的病程和治療時(shí)間的增加，脂肪堆積的危險(xiǎn)性升高[14-15]，本研究中艾滋病病程較長，8年及以上，隨著治療時(shí)間的延長，脂肪堆積逐增大。

長期高效ART引起的脂肪堆積通過更改治療方案很難取得較好的臨床療效，常通過改變生活方式、控制血脂血糖、改善胰島素抵抗等手段去控制病情，影響正常生活外科手切除。大部分經(jīng)過治療后，病情穩(wěn)定，少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)反復(fù)。