利妥昔單抗治療兒童非腫瘤性抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的4例臨床觀察及療效分析

王惠萍，孫 瑩，段麗芬

(昆明市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 650228)

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎是一種近些年來被眾多學(xué)者研究的自身免疫性腦炎，最早由DALMAU等[1]在2007年報(bào)道，是一種與抗NMDAR抗體相關(guān)的自身免疫性腦炎。以兒童及青年多見，臨床表現(xiàn)主要有精神行為異常、癲癇發(fā)作、不自主運(yùn)動、語言障礙、意識障礙、中樞性通氣不足和一些自主神經(jīng)紊亂癥狀等[2]。

抗NMDA受體腦炎的治療主要是免疫治療，一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)和血漿交換，二線免疫藥物包括利妥昔單抗(RTX)與靜脈用環(huán)磷酰胺，主要用于一線免疫治療效果不佳的患者。目前國內(nèi)有關(guān)RTX用于兒童難治性抗NMDAR腦炎的經(jīng)驗(yàn)報(bào)道尚不多見，本文主要就近3年來本院收治的4例非腫瘤性抗NMDAR腦炎的臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后,探討RTX用于一線免疫治療無效的重癥病例抗NMDAR腦炎患兒的療效和安全性，以期為臨床治療提供借鑒。

1 資料與方法

1.1研究對象 收集2014年5月至2017年4月本院收治的符合標(biāo)準(zhǔn)的抗NMDAR腦炎患兒，共4例，既往體健，均無發(fā)育異常及其他特殊家族病史。女性患兒3例、男性患兒1例。年齡分別為7歲1個月(患兒1)、5歲9個月(患兒2)、5歲3個月(患兒3)、9歲5個月(患兒4),就診時病程為5～17 d，通過胸腹部B超或CT等篩查均排除合并腫瘤的可能性，家屬均簽署了知情同意書。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2011年DALMUA等提出的抗NMDAR腦炎標(biāo)準(zhǔn)：(1)多發(fā)生在學(xué)齡期兒童，急性起病(少于3個月)，男女均可發(fā)病。(2)首發(fā)癥狀多為精神癥狀和(或)難以控制的驚厥，病程中可出現(xiàn)意識障礙、錐體外系癥狀 (以口腔、面部異常運(yùn)動為特征)、有語言障礙或睡眠障礙，也可出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂等。(3)腦脊液抗NMDAR抗體陽性，輕度增高的蛋白含量或白細(xì)胞計(jì)數(shù)。(4)腦電圖發(fā)現(xiàn)異常，多表現(xiàn)為彌漫性慢波或背景局灶性改變，也可見癇樣放電。(5)顱腦MRI可出現(xiàn)非特異性異常改變但一般多為正常。符合抗NMDAR腦炎標(biāo)準(zhǔn)且一線免疫治療無效。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 單純皰疹病毒性腦炎等感染性腦炎、橋本病、代謝性腦病等其他導(dǎo)致精神行為異常的疾?。粏渭兙裥约膊。缓喜⒛[瘤起因性疾病。

1.4研究方法 所有患者均通過海斯特檢驗(yàn)公司完成行血液和腦脊液抗NMDAR抗體檢測，根據(jù)抗體滴度的高低分為陽性(滴度1∶32及以上)和陰性。所有患者均行腦脊液常規(guī)、 生化、細(xì)胞學(xué)及病原學(xué)抗體、其他自身免疫性腦炎相關(guān)抗體(包括Hu、Yo、Ri等)，MRI，淋巴細(xì)胞亞群，視頻腦電圖等檢查除外其他原因所致的腦炎。所有患者均在確診后開始免疫抑制治療，對所有患者均進(jìn)行了療效、不良反應(yīng)的觀察和隨訪。

表1 4例患兒入院時的臨床表現(xiàn)

-表示陰性

1.5一線免疫治療無效界定標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[2-4]界定為：經(jīng)過大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊加足量IVIG治療之后，觀察1～2周，抗 NMDAR抗體滴度無明顯下降，臨床無好轉(zhuǎn)，改良 Rankin評分(mRS)無改善。

2 結(jié) 果

2.1治療前的臨床表現(xiàn) 首發(fā)癥狀為驚厥者1例、精神行為異常者2例、語言障礙者1例；4例患兒均有不自主運(yùn)動及精神癥狀，精神癥狀突出表現(xiàn)為暴躁等，甚至出現(xiàn)攻擊行為。4例患兒中3例有程度不等的語言障礙、3例有程度不等的意識障礙、3例有不同程度的睡眠障礙，3例有不同程度的自主神經(jīng)功能障礙，見表1。

2.2一般檢查 4例患兒腦脊液檢查顯示細(xì)胞數(shù)均正常，血液常規(guī)、生化亦未見異常。只有患兒2蛋白輕度增高，為470 mg/L，糖及氯化物正常。

2.3影像學(xué)檢查 通過胸腹部B超或CT等篩查均排除患兒腫瘤的可能性，患兒入院時腦電圖見表2?；純?、患兒4均可見典型的δ刷波形(該患兒在4～8周后復(fù)查，患兒4δ刷波形消失，患兒2仍可見)，患兒1行3 h腦電圖監(jiān)測，可見彌漫性慢波?；純?頭顱MRI正常，患兒2頭顱MRI異常，提示右側(cè)側(cè)腦室旁、額、頂、顳葉皮層及皮層下多發(fā)異常信號(該患兒在半年后復(fù)查，異常信號消失)，患兒3及患兒4頭顱MRI可見腦萎縮，隨訪至今，改善不明顯。

表2 4例抗NMDAR腦炎患兒入院時腦電圖

+表示陽性，-表示陰性

2.4特異性抗體檢查 治療前4例患兒腦脊液抗NMDAR-IgG均為陽性,在接受一線治療后復(fù)查仍為陽性，在RTX治療后，患兒2于病程12個月后復(fù)查腦脊液抗NMDAR抗體仍陽性，但滴度較前有下降趨勢，余患兒均轉(zhuǎn)為陰性，余患兒特異性抗體均轉(zhuǎn)為陰性。見表3。

表3 4例患兒特異性抗體檢查治療前后對比

+表示陽性，-表示陰性

2.5治療 4例抗NMDAR腦炎患兒首選一線免疫治療，治療方案：靜脈注射IVIG(400 mg·kg-1·d-1，治療5 d)聯(lián)合激素治療(急性期每療程大劑量甲潑尼龍15～20 mg·kg-1·d-1，治療3 d)，隨后加潑尼松2 mg·kg-1·d-1治療，口服4 d，共3個療程，之后以2 mg·kg-1·d-1口服(日總量不超過60 mg)。4例患兒均完成上述治療后，抗NMDAR抗體滴度無明顯下降，mRS神經(jīng)功能評分分別為：患兒1、患兒3為4分，患兒2、患兒4為5分。患兒1、2、4 mRS治療前后無改善，患兒3 mRS治療后改善0～1分。

2.6RTX療效、安全性和隨訪 對一線治療無明顯療效的4例患兒給予二線藥物免疫抑制劑RTX治療(每次375 mg/m2，每周1次，共4次)。RTX治療4次后，除患兒2外臨床癥狀均明顯好轉(zhuǎn)，且頭顱MRI無特異性異常，癥狀恢復(fù)表現(xiàn)為意識逐漸，精神癥狀消失或明顯減輕，不自主運(yùn)動消失或明顯減少，睡眠時間正常，情緒平穩(wěn)?；純篟TX治療2次后可以說單字，肢體抖動輕微減少但并不明顯，余癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)，10周后等劑量第5次利妥昔單抗治療，至今隨訪13個月，頭顱MRI正常，語言功能逐漸恢復(fù)，目前臨床遺留有口周部及肢體的不自主運(yùn)動、情緒沖動、注意力不集中、睡眠不安等表現(xiàn)，mRS 4分?；純?、3、4 mRS均達(dá)到0分，4例患兒均無復(fù)發(fā)。輸注RTX初期，患兒2出現(xiàn)嘔吐及輕度腹痛，患兒3出現(xiàn)頭痛、一過性皮膚瘙癢，經(jīng)暫停輸注0.5 h后臨床癥狀均逐漸消失，以原輸液速度減半繼續(xù)完成輸注，之后治療均順利，余患兒未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討 論

抗NMDAR腦炎系由機(jī)體針對NMDAR產(chǎn)生特異性IgG抗體導(dǎo)致的一種邊緣性腦炎(LE)。最早發(fā)現(xiàn)于合并卵巢畸胎瘤的女性患者，兒童和男性患者較少合并腫瘤[2]?？筃MDAR腦炎臨床癥狀復(fù)雜多樣：包括流感樣癥狀(發(fā)熱、頭疼、疲勞)，伴隨嚴(yán)重的精神行為異常，如妄想、思緒混亂及幻覺等，部分患者都被以精神病患者治療對待；隨著時間的推移，患者出現(xiàn)意識不清、癲癇發(fā)作，運(yùn)動障礙等癥狀，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、癲癇持續(xù)狀態(tài)、低通氣等。研究表明，兒童與成人的臨床癥狀或是起病表現(xiàn)存在差異，兒童多以精神癥狀、癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙多見，還發(fā)現(xiàn)12歲以下的兒童起病原因多為不自主運(yùn)動[3,5]。本研究4例患兒以精神行為異常、不自主運(yùn)動最多見，意識及語言的障礙及倒退，與上述文獻(xiàn)描述相一致。在后續(xù)的觀察過程中，發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能等損害隨著治療的推進(jìn)不斷恢復(fù)。

抗NMDAR腦炎的治療包括免疫治療、對癲癇發(fā)作和精神癥狀的癥狀治療、支持治療、康復(fù)治療,合并腫瘤者進(jìn)行切除腫瘤等抗腫瘤治療。免疫治療是抗NMDAR腦炎的首要治療手段，約50%的抗NMDAR腦炎患者經(jīng)早期一線免疫治療病情可有所好轉(zhuǎn)[6]。對治療后臨床癥狀仍未改善的患者，則需予環(huán)磷酰胺或RTX等二線免疫抑制劑[6-7]。有報(bào)道顯示，抗NMDAR腦炎臨床恢復(fù)慢，常需要數(shù)月至1年，約75%患者可以完全康復(fù)或僅遺留輕微殘障[8-9]。

RTX是針對B細(xì)胞表面CD20抗原的嵌合式單克隆抗體， RTX具有殺傷B細(xì)胞，減少B細(xì)胞分泌抗體的作用。近期發(fā)現(xiàn)RTX對T細(xì)胞也有一定抑制作用[10]， RTX最初僅用于非霍奇金淋巴瘤的治療[11]，隨后逐漸應(yīng)用于免疫相關(guān)疾病[12-13]，目前對抗NMDAR腦炎的診斷主要依靠實(shí)驗(yàn)室檢測特異性抗NMDAR抗體陽性。由于早期治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵，因此早期進(jìn)行特異性抗體檢測即顯得尤為重要。但由于血清的特異性抗體可因IVIG或血漿置換等應(yīng)用可出現(xiàn)假陰性，特異性抗體的確診檢測依賴于腦脊液NMDAR抗體-IgG，入院時4例患兒檢測結(jié)果均為陽性；一線藥物治療后，療效不佳抗體仍為陽性，在接受二線藥物治療后：患兒2(病程為12個月后)復(fù)查腦脊液NMDAR抗體仍陽性，但抗體滴度較前均有下降趨勢，余患兒特異性抗體均轉(zhuǎn)為陰性。

一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明，在抗NMDAR腦炎疾病的高峰期，約98.4%患兒腦電圖可見彌漫性的慢波，可伴有癇樣放電，并且部分患兒可見典型的δ刷狀波，因此腦電圖的改變，尤其是特征性的δ刷狀波的出現(xiàn)，對診斷具有重要意義[14]。而本研究4例患兒中有2例患兒出現(xiàn)δ刷狀波，且在4～8周復(fù)查，患兒4 δ刷狀波形消失，患兒2仍可見，給予二線藥物治療后，仍留有不同程度的后遺癥，預(yù)后不良，與文獻(xiàn)[14]報(bào)道一致。

在評估認(rèn)知和神經(jīng)發(fā)育困難時，尤其是在年幼的兒童中，mRS是一個非常敏感的指標(biāo)。本研究4例患兒經(jīng)一線免疫治療未見顯著效果，4例患兒經(jīng)過二線免疫藥物RTX治療，患兒2仍有口周部及肢體的不自主運(yùn)動、多動、情緒沖動、注意力不集中、睡眠不安等表現(xiàn),其余3例癥狀明顯恢復(fù)，表現(xiàn)為意識改善，精神癥狀消失，不自主運(yùn)動減少或消失，睡眠時間正常，情緒平穩(wěn)，隨訪13個月時，均未見復(fù)發(fā)，說明RTX短期療效尚可。

總之，RTX是抗MDAR腦炎有效的治療手段之一，可用于一線免疫治療無效的重癥患兒，患兒對RTX耐受性良好，2例出現(xiàn)輕微不良輸注反應(yīng)，無進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病及嚴(yán)重感染發(fā)生。同時，本病例中的4例患兒需要進(jìn)行長期隨訪，監(jiān)測其神經(jīng)系統(tǒng)功能是否完全恢復(fù)，還須監(jiān)測其是否出現(xiàn)腫瘤性的相關(guān)改變。本研究病例較少，且治療隨訪時間較短，RTX治療效果還需進(jìn)一步進(jìn)行研究。