乳腺癌分子分型與臨床病理特征的相關(guān)性研究*

黃亮亮，呂俊遠，唐應(yīng)麒，熊代剛，蔡玉懷，程曉明

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺甲狀腺診療中心，貴州遵義 563000)

乳腺癌是一種高度異質(zhì)性疾病，即使病理類型相同的患者對同一治療方案的敏感性及預(yù)后存在較大差異[1-2]。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，采用基因表達檢測技術(shù)對乳腺癌患者進行分子分型，對患者個體化治療具有重要意義。目前基于遺傳分子特征的免疫治療和靶向治療是否可以常規(guī)應(yīng)用于臨床，依舊未得到肯定[3]；深入研究乳腺癌分子分型，以指導(dǎo)有效的個體化治療成為臨床關(guān)注的熱點問題。本文分析了553例乳腺癌患者分子分型及臨床病理特征，以期為乳腺癌分子分型的臨床應(yīng)用提供更多理論支持。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2013年1月至2018年5月在本院手術(shù)切除的乳腺癌患者553例為主要觀察對象?；颊吣挲g21～85歲，平均年齡(49.04±10.69)歲。腫瘤直徑小于或等于2 cm者206例，>2～5 cm者316例，>5 cm者31例。無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者280例，伴腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者273例，轉(zhuǎn)移率49.4%。病理學(xué)分級：Ⅰ級29例，Ⅱ級297例，Ⅲ級121例，未明106例。病理類型：浸潤性導(dǎo)管癌466例，導(dǎo)管原位癌41例，黏液癌17例，其他類型29例。納入標準：(1)均經(jīng)遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺甲狀腺疾病診療中心手術(shù)治療，術(shù)后病理學(xué)確診為乳腺癌；(2)術(shù)前均未接受過任何放化療及內(nèi)分泌治療；(3)檢查無遠處轉(zhuǎn)移；(4)有完善的臨床資料。排除標準：(1)外院行原發(fā)病灶切除者；(2)男性乳腺癌患者；(3)合并其他惡性腫瘤病史者；(4)不能明確分子分型者。

1.2方法 使用免疫組織化學(xué)法檢測ER、PR及HER-2的狀態(tài)進行分型。ER及PR的陽性標準：依據(jù)2010年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)/美國病理醫(yī)師學(xué)院(CAP)發(fā)布的指南[4]將1%作為ER/PR表達陽性臨界值。HER-2的陽性標準：依據(jù)2013年ASCO/CAP乳腺癌HER-2檢測指南[5]，將大于10%浸潤癌細胞呈現(xiàn)強而完整的細胞膜染色(3+)定義為陽性；0及(1+)定義為陰性；(2+)進一步行FISH檢測。參照文獻[6]將乳腺癌分為4型：(1) Luminal A型：ER陽性，PR表達大于或等于20%，HER-2陰性且Ki-67陽性指數(shù)小于20%；(2)Luminal B型分為兩種情況：一為ER陽性，HER-2陰性，Ki-67陽性指數(shù)大于或等于20%或PR表達小于20%;另一種為ER陽性，HER-2陽性，Ki-67陽性指數(shù)及PR表達在任何水平；(3)HER-2過表達型：ER及PR表達陰性，HER-2陽性；(4)三陰型：ER、PR及HER-2均陰性。根據(jù)文獻[7]中常用的年齡分段對患者年齡分布進行統(tǒng)計。

2 結(jié) 果

2.1免疫組織化學(xué)表型及分子分型情況 ER表達陽性為344例(62.2%)，PR表達陽性為264例(47.7%)，HER-2陽性為156例(28.2%)，Ki-67陽性指數(shù)大于或等于20%為297例(53.7%)。553例患者中，Luminal A型112例(20.3%)，Luminal B型234例(42.3%)，HER-2過表達型82例(14.8%)，三陰型125例(22.6%)。

2.2一般人口學(xué)特征與分子分型的關(guān)系 Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達型與三陰型的平均年齡分別為(48.69±10.04)、(48.98±11.46)、(47.77±8.52)、(50.28±11.02)歲，不同分子分型在患者發(fā)病年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.990，P=0.397)，見表1。

2.3分子分型與臨床病理特征比較 Luminal A型、Luminal B型、HER-2過度表達型與三陰型乳腺癌患者腫瘤直徑情況見圖1。Luminal A型、Luminal B型、HER-2過度表達型與三陰型乳腺癌患者平均腫瘤直徑分別為(2.35±1.16)、(2.84±1.43)、(2.94±1.72)、(2.80±1.27)cm，不同分子分型的腫瘤直徑的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)，在Luminal A型中平均腫瘤直徑較小。在553例乳腺癌患者中，有273例(49.4%)經(jīng)術(shù)后病理證實出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。不同分子分型與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)，在Luminal A型中患者出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例較低。不同分子分型與病理分級差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P=0.000)，三陰型顯示出更高的病理學(xué)分級Ⅲ級的比例，為52.4%，明顯高于Luminal A型(14.3%)、Luminal B型(19.9%)及HER-2過表達型(26.3%)。不同分子分型與病理類型差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P=0.422)，見表2。

表1 患者年齡分布[n(%)]

圖1 不同分子分型患者腫瘤直徑

表2 不同分子分型臨床病理特征[n(%)]

續(xù)表2 不同分子分型臨床病理特征[n(%)]

a:計算Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級比例時，剔除了未分級例數(shù)

3 討 論

乳腺癌的分子分型從2000年P(guān)EROU等[8]根據(jù)基因芯片分析到目前推廣的免疫組織化學(xué)法分型，已廣泛應(yīng)用于臨床，對乳腺癌患者的個體化治療具有重要指導(dǎo)意義[9]。

在本研究納入的553例患者中，預(yù)后較好的Luminal A型僅112例(20.3%)，而Luminal B型234例(42.3%)，HER-2過表達型82例(14.8%)，三陰性型125例(22.6%)，與過去報道的Luminal A型分布最多不一致[10]。這可能是受檢測方法、種族差異、生活環(huán)境等因素對乳腺癌發(fā)病的影響[11]。在本研究中，這種不一致與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例較高相符。腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)是乳腺癌患者重要的預(yù)后因素[12]。在553例乳腺癌患者中，有273例(49.4%)經(jīng)術(shù)后病理證實出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提示預(yù)后不佳，本組病例中腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高可能與西南地區(qū)健康意識不足，患者普遍就診較晚有關(guān)。本研究表明三陰型乳腺癌顯示出更高的病理學(xué)分級Ⅲ級的比例(52.4%)，明顯高于Luminal A型(14.3%)、Luminal B型(19.9%)及HER-2過表達型(26.3%)。與過去相關(guān)研究中，三陰型乳腺癌在病理學(xué)Ⅲ級占有明顯優(yōu)勢結(jié)論一致，提示三陰型乳腺癌具有更高的侵襲性，患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高，對臨床發(fā)現(xiàn)的三陰型乳腺癌患者術(shù)后應(yīng)更重視定期復(fù)查[13-14]。Luminal A型乳腺癌腫瘤直徑較小，不易出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤直徑及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在不同分子分型中差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，這與過去報道提示乳腺癌不同分子分型與腫瘤直徑及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有顯著關(guān)系結(jié)論一致[15-16]。此外，三陰型與Luminal B型淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率及4枚以上陽性率均較Luminal A型及HER-2過表達型高，盡管過去研究認為乳腺癌管腔亞型由于激素受體陽性而預(yù)后較好[17]；Luminal B型乳腺癌的預(yù)后是否較三陰型及HER-2過表達型好還需進一步研究。而三陰型乳腺癌由于尚無靶向治療，通常認為預(yù)后不佳，最初根據(jù)Lehmann的分類法三陰型乳腺癌分為6種亞型(BL-1、BL-2、IM、M、MSL、LAR)[18]。研究認為根據(jù)三陰型乳腺癌亞型的精準分類有助于選擇新輔助治療，BL亞型患者可能是標準化療的候選者[19]，這為三陰型乳腺癌的治療帶來了新的契機。相較于傳統(tǒng)的乳腺癌預(yù)后指標，如病理分級和病理分期，精準的分子分型對臨床醫(yī)師選擇乳腺癌輔助治療方案及判斷患者預(yù)后可能更具有參考意義。乳腺癌的發(fā)病與年齡具有相關(guān)性，PURUSHOTHAM等[20]報道乳腺癌患者的年齡與生存期也存在聯(lián)系。本研究分析了乳腺癌患者不同分子分型的年齡分布及病理類型情況，發(fā)現(xiàn)年齡分布及病理類型與乳腺癌分子分型差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。這與部分其他研究者結(jié)果一致[15-16,21]，提示乳腺癌分子分型與臨床病理特征有關(guān)，但具體關(guān)系還需大量數(shù)據(jù)統(tǒng)計定論。

綜上所述，本研究與既往研究都顯示出不同分子分型在臨床病理特征存在顯著差異，這種差異可能是由于乳腺癌不同亞型的干細胞來源不同[22]，導(dǎo)致其生物學(xué)行為存在差異。在本研究中，Luminal B型乳腺癌最多，Luminal B型、HER-2過表達型及三陰型腫瘤直徑較大，三陰型腫瘤顯示出更高的病理學(xué)分級，三陰型與Luminal B型淋巴結(jié)陽性率及4枚以上陽性率較高。乳腺癌病理類型及患者年齡與疾病分子分型無明顯聯(lián)系。通過對553例乳腺癌患者分析，表明腫瘤直徑、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)及病理分級與分子分型存在相關(guān)性。對臨床應(yīng)用分子分型判斷乳腺癌患者預(yù)后及指導(dǎo)個體化治療有一定參考價值。