中醫(yī)藥治療風濕病的多中心隨機對照試驗研究概況

1.湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙 410007；2.重慶市中醫(yī)院風濕病科，重慶 400021

風濕病屬于中醫(yī)痹證范疇，中醫(yī)藥治療風濕病積累了豐富的臨床經(jīng)驗，然而循證依據(jù)欠缺。隨機對照試驗研究屬于高級別循證依據(jù)，而多中心RCT的結(jié)論更具有毋庸置疑的價值。研究通過收集中醫(yī)藥治療風濕病的多中心RCT，進行文獻質(zhì)量分析，旨在為進一步開展的臨床研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機系統(tǒng)檢索PubMed、Cochrane Library、維普全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務系統(tǒng)(WanFang)等數(shù)據(jù)庫，檢索年限設定為建庫至2018年5月。檢索的關(guān)鍵詞、主題詞包括中文檢索詞：(風濕病臨床診療指南中的23種疾病)AND(中醫(yī))AND(隨機對照)；英文檢索詞：(rheumatoid arthritis、osteoarthritis,et al)AND(traditional Chinese medicine)AND(randomized controlled trial)。

1.2 篩選流程 將檢索到的文獻導入到文獻管理軟件，通過對文獻標題、摘要的閱讀，排除重復、單中心研究文獻。

1.3 質(zhì)量評價 采用Cochrane偏倚風險評估工具進行文獻質(zhì)量評估，評價標準包括：隨機序列生成(選擇性偏倚)、分配隱藏(選擇性偏倚)、受試者和研究者盲法(執(zhí)行偏倚)、結(jié)局評價盲法(測量偏倚)、結(jié)局資料完整性(隨訪偏倚)、選擇性報告(報告偏倚)、其他偏倚。每個評價標準采用“High”(“高風險”)、“Unclear”(“不確定風險”)、“Low”(“低風險”)進行質(zhì)量評價，制作偏倚風險評估圖。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻概況 截止2018年5月，經(jīng)過篩選共納入文獻37篇，中文文獻36篇[1-4,6-37]，英文文獻1篇[5]。其中類風濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)研究16篇[1-16]，骨關(guān)節(jié)炎8篇[17-24]，痛風4篇[25-28]，強直性脊柱炎2篇[29-30]，原發(fā)性干燥綜合征3篇[31-33]，風濕性關(guān)節(jié)炎2篇[34-35]，系統(tǒng)性紅斑狼瘡1篇[36]，纖維肌痛綜合征1篇[37]。發(fā)表年限集中于2005年至2017年之間。如圖1所示。

2.2 偏倚風險評估 根據(jù)偏倚風險評估準則，對納入研究的37篇文獻進行方法學質(zhì)量評價，發(fā)現(xiàn)偏倚風險主要集中于隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、受試者與研究者盲法，結(jié)局評價盲法，如圖2所示。關(guān)于隨機序列的產(chǎn)生，19篇[1-3,11,13,14,19-22,26-28,30,32-34,36-37]文獻采用軟件生成數(shù)字法，2篇[23-24]文獻采用隨機數(shù)字表法，均被評為低風險，其余均為不確定風險。關(guān)于分配的隱藏，6篇[21,25,28,30,36-37]文獻描述了分配隱藏方法，被評為低風險，其余均為不確定風險。關(guān)于受試者和研究者的盲法，16篇[5,7,9,12,13,15,21,22,26-28, 30-31,35-36]文獻采用雙盲，被評為低風險，2篇[8,37]文獻采用單盲，1篇[23]文獻提及盲法，但未描述具體盲法，其余文獻未提及盲法，均被評為不確定風險。關(guān)于結(jié)局評價盲法，4篇[2,3,16,31]文獻對結(jié)局評價者采用盲法，被評為低風險，其余均為不確定風險。關(guān)于不完整結(jié)局報告，34篇文獻提及不良反應及脫落，被評為低風險，其余均為不確定風險。關(guān)于選擇性報告偏倚，由于無法獲得所有文章預先申明的觀察指標，故均為不確定風險。關(guān)于其他來源的風險，29篇[1,3,5-7,9-14,16,18,20-28,31-37]文獻提及基線可比，被評為低風險，其余均為不確定風險。文獻偏倚風險圖如圖2所示。

2.3 具體疾病

2.3.1 類風濕關(guān)節(jié)炎 檢索到類風濕關(guān)節(jié)炎多中心RCT16篇(見表1)。中藥內(nèi)服研究包括三方面，首先是中醫(yī)藥的對比研究。如白人驍[6]等發(fā)現(xiàn)痹祺膠囊組總有效率優(yōu)于正清風痛寧片組，在改善休息痛、晨僵等癥狀上的優(yōu)勢尤為明顯。其次是中西醫(yī)對比研究。Liu等[5]進行了新風膠囊與來氟米特的對比研究，結(jié)果在改善DAS28、ESR、CRP、RF、焦慮抑郁量表和健康狀況評估問卷方面兩組療效相當。何羿婷[3]對雷公藤多甙+益腎蠲痹丸+中藥顆粒劑組與扶他林+甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶組進行比較，結(jié)果治療24周后兩組ACR20、證候積分改善相似，而X線改善率中醫(yī)組優(yōu)于西醫(yī)組，表明中醫(yī)藥對延緩類風濕關(guān)節(jié)炎的骨質(zhì)破壞具有一定優(yōu)勢。最后是中西醫(yī)結(jié)合的對比研究。如姜泉等[1]對清熱活血方湯劑與清熱活血方湯劑聯(lián)合甲氨蝶呤進行對照研究，發(fā)現(xiàn)中藥組治療12周時療效弱于聯(lián)用組，但治療24周后兩組療效相當，且中藥組不良事件發(fā)生率低于聯(lián)用組，故建議在治療早期聯(lián)合應用中藥與甲氨蝶呤，以盡早改善病情。另外對中醫(yī)外治法也進行了研究，如寇秋愛等[14]將消炎止痛膏與安慰劑進行對照研究，發(fā)現(xiàn)消炎止痛膏治療后疼痛與證候積分改善顯著優(yōu)于安慰劑。

表1 類風濕關(guān)節(jié)炎多中心RCT研究

注：結(jié)局指標：1.中醫(yī)證候積分;2.關(guān)節(jié)壓痛;3.關(guān)節(jié)腫脹;4.握力;5.晨僵;6.關(guān)節(jié)功能;7.健康狀況評估問卷;8.疼痛自評評分;9.ESR;10.CRP;11.RF;12.CCP;13.免疫球蛋白;14.安全性指標;15.不良事件;16.DAS28;17.ACR;18.抑郁量表;19.焦慮量表;20.舌象;21.X線改變分級。T：治療組，C：對照組，①：對照1組，②：對照2組，以下同。

2.3.2 骨關(guān)節(jié)炎 骨關(guān)節(jié)炎多中心RCT有8篇報道(見表2)，在中醫(yī)藥之間的對比研究方面，王伯公等[17]發(fā)現(xiàn)痹祺膠囊在改善總有效率、證候積分方面作用優(yōu)于藤黃膠囊。在中西藥間比較方面，馬驍?shù)萚18]發(fā)現(xiàn)使用補腎中藥湯劑治療后證候積分改善優(yōu)于鹽酸氨基葡萄糖膠囊，骨性關(guān)節(jié)炎WOMAC評分改善兩者相當。又如高煥煥[19]也發(fā)現(xiàn)中藥骨痹合劑對JOA評分、WOMAC評分、疼痛與運動改善優(yōu)于氨糖。在中西醫(yī)聯(lián)合治療方面，倪爽爽等[21]發(fā)現(xiàn)復方雪蓮膠囊與葡立膠囊聯(lián)用后對疼痛、證候積分及功能改善優(yōu)于單用葡立膠囊。也有研究者對中醫(yī)外治法進行研究，如王文岳等[22]發(fā)現(xiàn)芍藥消增貼治療后總有效率、Lequesne功能指數(shù)、VAS疼痛評分改善均優(yōu)于安慰劑。

表2 骨關(guān)節(jié)炎多中心RCT研究

注：結(jié)局指標：1.中醫(yī)證候積分;2.WOMAC指數(shù);3.Lequesne指數(shù);4.疼痛VAS評分;5.最大行走距離;6.壓痛;7.腫脹;8.日常生活評分;9.休息痛;10.晨僵;11.坐位站起;12.關(guān)節(jié)活動;13.行走痛;14.HSS膝關(guān)節(jié)評分;15.JOA膝關(guān)節(jié)評分;16.健康調(diào)查簡易問卷(the MOS item short from health survey,SF-36);17.消炎止痛藥使用率;18.安全性指標;19.不良事件。

2.3.3 痛風 有4篇痛風多中心RCT研究報道(見表3)，4篇研究均對中藥與安慰劑進行雙盲對照，如莊繼川[25]發(fā)現(xiàn)痛風膠囊使用后較安慰劑可顯著改善VAS評分、證候積分。謝志軍等[26]發(fā)現(xiàn)痛風間歇期使用中藥湯劑可降尿酸,并且可降低關(guān)節(jié)腫痛的復發(fā)次數(shù)。

表3 痛風多中心RCT研究

注：結(jié)局指標1.中醫(yī)證候積分;2.疼痛VAS評分;3.ESR;4.CRP;5.血常規(guī);6.關(guān)節(jié)壓痛;7.關(guān)節(jié)紅腫;8.關(guān)節(jié)活動障礙;9.尿酸;10.雙氯芬酸鈉使用率;11.關(guān)節(jié)腫痛復發(fā)次數(shù);12.安全性指標;13.不良反應。

2.3.4 強直性脊柱炎 強直性脊柱炎多中心RCT研究共檢索到2篇[29-30](見表4)。2項研究均將中藥湯劑與柳氮磺吡啶進行對照，如馮興華等[29]發(fā)現(xiàn)補腎強脊湯或清熱強脊湯使用后，ASA20、證候積分、BASDAI、 BASFI以及疼痛改善優(yōu)于柳氮磺吡啶組；金笛兒等[30]發(fā)現(xiàn)補腎強督祛寒湯或補腎強督清化湯治療后，ASA50/70、BASDAI50、臨床觀察指標(整體評分、脊柱疼痛評分、功能指數(shù)、脊柱炎癥指數(shù)、中醫(yī)證候評分)、體征(枕墻距、指地距、頜柄距、胸廓活動度、Schober試驗、脊柱活動度)改善均優(yōu)于柳氮磺吡啶組。

表4 強直性脊柱炎多中心RCT研究

注：結(jié)局指標1.ASA 2.中醫(yī)證候積分 3.BASDAI 4.BASFI 5.BASMI 6.脊柱痛 7.夜間痛 8.PGA 9.CRP 10.ESR 11.體征(枕墻距、指地距、頜柄距、脊柱活動度、胸廓活動、Schober's試驗) 12.BASG 13.安全性指標 14.不良事件。

2.3.5 原發(fā)性干燥綜合征 原發(fā)性干燥綜合征有3篇多中心RCT(見表5)，2篇研究將生津潤燥顆粒與安慰劑進行對比，袁濤[31]發(fā)現(xiàn)生津潤燥顆粒可顯著改善證候積分、患者自評積分以及含糖試驗結(jié)果；錢先等[32]發(fā)現(xiàn)生津潤燥顆粒能顯著改善Schirmer試驗結(jié)果和患者自評積分；王琬茹[33]對補腎清熱育陰湯劑與羥氯喹進行對照研究，發(fā)現(xiàn)中藥組患者自評積分、中醫(yī)證候積分、ESR、ESSDAI改善優(yōu)于羥氯喹，CRP、免疫球蛋白改善兩組無統(tǒng)計學差異。

2.3.6 風濕性關(guān)節(jié)炎 檢索到風濕性關(guān)節(jié)炎多中心RCT2篇(見表6)，如王海燕等[34]將雪山金羅漢止痛涂膜劑與布洛芬搽劑進行對比，發(fā)現(xiàn)雪山金羅漢止痛涂膜劑使用后總有效率、中醫(yī)證候積分改善優(yōu)于布洛芬搽劑；如黨曉偉等[35]使用腰痛寧膠囊內(nèi)服與傷濕袪痛膏外貼進行對比研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腰痛寧膠囊治療后總有效率、證候積分、疼痛改善非劣效于傷濕袪痛膏，結(jié)論提示兩組藥物療效與安全性相當。

2.3.7 其他風濕病 檢索到其他風濕病多中心RCT2篇(見表7)，其中系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)研究1篇，何兆春[36]發(fā)現(xiàn)在基礎治療*的同時，使用中醫(yī)湯劑能減少不良事件發(fā)生率并降低不良事件嚴重程度。另有纖維肌痛綜合征研究1篇，蔣振亞等[37]發(fā)現(xiàn)針灸拔罐療法聯(lián)合阿米替林治療后患者麥吉爾疼痛量表、壓痛點數(shù)、漢密爾頓抑郁量改善及總有效率均優(yōu)于針罐或阿米替林單用組，且聯(lián)用組起效時間更快。

表5 干燥綜合征多中心RCT研究

注：結(jié)局指標1.中醫(yī)證候積分;2.口干自評評分;3.眼干自評評分;4.ESSDAI評分;5.含糖試驗;6.唾液流率;7.淚液流量;8.Schirmer試驗;9.ESR;10.CRP;11.免疫球蛋白;12.安全性指標;13.不良事件。

表6 風濕性關(guān)節(jié)炎多中心RCT研究

注：結(jié)局指標1.中醫(yī)證候積分;2.安全性指標;3.疼痛。

表7 其他風濕病多中心RCT研究

注：結(jié)局指標1.中醫(yī)證候積分;2.安全性指標;3.不良事件;4.麥吉爾疼痛量表;5.壓痛點數(shù);6.漢密爾頓抑郁量表。*基礎治療：1.非狼瘡性腎炎患者使用潑尼松聯(lián)合羥氯喹；2.腎活檢病理類型屬于Ⅲ、Ⅳ及增殖明顯的Ⅴ型狼瘡腎炎患者使用潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺。

3 問題與展望

中醫(yī)風濕病的多中心臨床研究取得了可喜的成績，但也存在諸多不足。首先，試驗設計上的欠缺，大多數(shù)文獻未對隨機序列的產(chǎn)生及分配隱藏方案進行描述，未能體現(xiàn)其真正的試驗實施情況，導致本文的質(zhì)量評價不高。又如盲法應用過少，中藥湯劑難以制作模擬劑，不利于實施雙盲，但可使用中藥顆粒劑來進行試驗，同時針對由于種種原因不能實施雙盲的研究，也應對評價者設盲，以此降低研究結(jié)論的觀察偏倚;其次，缺乏中醫(yī)療效評價指標，納入的37篇文獻中，17篇文獻未對中醫(yī)證候積分進行結(jié)局評價，無法展示出中醫(yī)特色與優(yōu)勢，未來應加強中醫(yī)的療效評估體系研究。最后，統(tǒng)計分析不夠系統(tǒng)，本文納入的均為多中心RCT研究，但僅有2篇[3,18]文獻對不同中心間的研究結(jié)果進行了比較。通過對各中心研究結(jié)果的統(tǒng)計分析，有利于評價各中心試驗結(jié)果的同質(zhì)性，提高多中心研究結(jié)論的信度。

本文一方面綜述了中醫(yī)風濕病的多中心RCT研究概況，發(fā)現(xiàn)這些RCT研究還存在一些瑕疵，可為今后研究提供參考，另一方面，雖然RCT研究是評估臨床干預措施效果的標桿，但RCT的研究設計要求過于嚴格，需要花費大量的時間、人力與物力。隨著大數(shù)據(jù)時代的到來，未來可通過建立研究數(shù)據(jù)共享平臺，促使臨床研究打破空間地理的束縛，實現(xiàn)更廣泛的多中心研究，獲得更多病種、更多中心、更大樣本量的研究成果[38]，為臨床提供更高質(zhì)量的循證依據(jù)。