Nesfatin—1與下丘腦性肥胖關(guān)系的研究進(jìn)展

朱福彬 洪濤

【摘要】顱咽管瘤及其治療會導(dǎo)致50%的患者出現(xiàn)下丘腦性肥胖，目前認(rèn)為肥胖的形成主要與下丘腦損傷有關(guān)。Nesfatin-1作為一種新型飽腹因子，廣泛地分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織中，尤其是在下丘腦、垂體、肝和脂肪組織中大量表達(dá)。近年研究顯示Nesfatin-1在消化、內(nèi)分泌、精神等多系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，但其作用機(jī)制尚未完全明確。本文綜述了nesfatin-1的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)、組織分布和調(diào)節(jié)能量代謝的環(huán)路，以期為下丘腦性肥胖的防控提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】下丘腦肥胖；Nesfatin-1；能量代謝；神經(jīng)元回路

【中圖分類號】R723.14 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2019.9..02

Advances in the relationship between Nesfatin-1 and

hypothalamic obesity

ZHU Fu-bin1，HONG Tao2

（1.Department of Neurosurgery，Xingguo County People's Hospital，Jiangxi Ganzhou 342400，China；

2.Department of Neurosurgery，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Nanchang University，

Jiangxi Nanchang 330000，China）

【Abstract】Craniopharyngioma and its treatment can cause hypothalamic obesity in 50% of patients.It is currently believed that the formation of obesity is mainly related to hypothalamic injury.As a novel satiety factor，Nesfatin-1 is widely distributed in the central nervous system and peripheral tissues， especially in the hypothalamus， pituitary， liver and adipose tissue. Recent studies have shown that nesfatin-l plays an important role in digestive， endocrine， and mental systems， but its mechanism of action has not been fully defined. This article reviews the discovery， structure， tissue distribution and regulation of energy metabolism in nesfatin-1，with the aim to provide theory evidence for hypothalamic obesity.

【Key words】Hypothalamic obesity；Nesfatin-1；Energy metabolism；Neuronal circuit

目前認(rèn)為下丘腦性肥胖的形成主要是由于下丘腦內(nèi)部能量代謝相關(guān)核團(tuán)受損導(dǎo)致能量代謝障礙，食欲亢進(jìn)，脂肪儲存，代謝降低，逐步形成肥胖。雖然下丘腦性肥胖只占肥胖的一小部分，但其具有難治性特征且嚴(yán)重影響患者的遠(yuǎn)期生存質(zhì)量。Nesfatin-1是近年發(fā)現(xiàn)的一種新型神經(jīng)肽，實(shí)驗(yàn)證實(shí)，中樞腦室或外側(cè)臂旁核注射nesfatin-1可顯著減少攝食量，外周靜脈注射也能夠輕度抑制攝食[1-2]。本文將從Nesfatin-1的發(fā)現(xiàn)歷史、結(jié)構(gòu)、在組織中的分布狀況以及參與能量代謝調(diào)節(jié)的神經(jīng)環(huán)路做一綜述，以期為Nesfatin-1防治下丘腦性肥胖的研究提供理論依據(jù)。

1 下丘腦性肥胖

下丘腦性肥胖是顱咽管瘤患者術(shù)后最嚴(yán)重的后遺癥之一，主要表現(xiàn)為：食欲旺盛、嗜睡、能量消耗和自主神經(jīng)失調(diào)。下丘腦性肥胖不僅降低了患者的生活質(zhì)量，還提高了患者患高血壓、2型糖尿病等代謝性疾病的機(jī)率，導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率過高[3-5]。尤其是心血管疾病，研究表明：下丘腦損傷性肥胖的人群發(fā)生心血管疾病的死亡率是正常人群的3～19倍[6]。雖然部分顱咽管瘤患者可能會在手術(shù)前發(fā)生下丘腦性肥胖，但大部分患者的體重增加主要發(fā)生在手術(shù)后的前6～12個(gè)月[7-8]。術(shù)后患者體重增加可達(dá)55%，但在長期隨訪后觀察到體重增加保持平穩(wěn)[9-10]。

下丘腦性肥胖主要由于調(diào)節(jié)饑餓、飽感及能量平衡的下丘腦腹內(nèi)側(cè)核、弓狀核及背內(nèi)側(cè)核損傷所致。外周飽感和饑餓信號，如胰島素、胃饑餓素和瘦素，在下丘腦腹內(nèi)側(cè)核、弓狀核及背內(nèi)側(cè)核調(diào)節(jié)能量平衡中起著重要作用。他們的損壞阻礙了外周激素信號的整合，從而到了過多的熱量攝入和熱量消耗的降低，最終導(dǎo)致了漸進(jìn)性的體重增加。

2 Nesfatin-1的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)及分布

核連蛋白2（nucleobindin 2，NUCB2）受NEFA基因編碼，由包含24個(gè)氨基酸的多肽和396個(gè)氨基酸的蛋白組成，其氨基酸序列在人、小鼠、大鼠等不同種屬間高度同源。NUCB2可經(jīng)激素原轉(zhuǎn)化酶剪切為nesfatin-1、nesfatin-2、nesfatin-3三個(gè)片段。2006年，0h-I等[1]的研究發(fā)現(xiàn)，腦室內(nèi)注射nesfatin-1可抑制攝食，且效應(yīng)呈劑量依賴性，而nesfatin-2和nesfatin-3均無此作用，由此提示nesfatin-1是NUCB2發(fā)揮攝食抑制作用的主要成分，其屬于厭食調(diào)節(jié)肽的一種。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，NUCB2的N端片段（1-82）能夠強(qiáng)烈抑制攝食與體重，減少皮下和腸系膜脂肪，同時(shí)將此片段命名為nesfatin-1。Nesfatin-1可表達(dá)于人、豬、魚、鼠、犬齒類等多種生物種群，在中樞系統(tǒng)主要分布于下丘腦室旁核（PVN）、視上核、弓狀核、孤束核以及外側(cè)區(qū)（LHA）等部位，在外周系統(tǒng)可分布于食管、胃腸、脂肪組織、胰腺、睪丸、心臟等部位哺。Nesfatin-1能以非飽和方式通過血腦屏障，在血清和腦脊液間的相互傳輸可影響其在中樞和外周的分布。

3 下丘腦調(diào)節(jié)攝食及能量代謝的神經(jīng)環(huán)路

下丘腦黑皮質(zhì)素系統(tǒng)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控機(jī)體能量代謝的關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路。在下丘腦弓狀核（arcuate nucleus，ARC）中有兩類作用相反的神經(jīng)元，即表達(dá)抑食神經(jīng)肽的前阿黑皮素原（preproopiomelanocortin，POMC）的神經(jīng)元，和共表達(dá)促食神經(jīng)肽的神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）和刺鼠相關(guān)蛋白（agoutirelated protein，AgRP）的神經(jīng)元。正常情況下，內(nèi)臟飽感信號（如：縮膽囊素、胰高血糖素樣肽等）由迷走神經(jīng)，經(jīng)后腦孤束核（solitary tract nucleus，NTS）傳至外側(cè)臂旁核（lateral parabrachial nucleus，LPBN），由LPBN投射前腦紋狀體發(fā)揮抑食（Anorxia）作用；ARC中POMC神經(jīng)元接收神經(jīng)、激素和營養(yǎng)素信號，釋放α-促黑素（α-melanocyte stimulating hormone，α-MSH）激活下丘腦黑皮質(zhì)素系統(tǒng)。一方面，α-MSH與室旁核（paraventricular hy pothalamus，PVH）中SIM1神經(jīng)元表達(dá)的MC4R結(jié)合，產(chǎn)生谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)作用于LPBN，從而加強(qiáng)內(nèi)臟飽感信號-NTS-LPBN-CEA這一抑食途徑。另一方面，α-MSH激活脊髓中央外側(cè)柱（intermediolateral column of spinal cord，IML）的節(jié)前神經(jīng)元中的MC4R，增加交感神經(jīng)活性，促進(jìn)棕色脂肪組織產(chǎn)熱，增加肝臟葡萄糖生成，調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝水平。作為拮抗POMC神經(jīng)元作用的NPY/AgRP神經(jīng)元，一方面釋放AgRP、NPY神經(jīng)肽分別作用于PVH的MC4R、Y1和Y5受體減弱LPBN的飽感信號，刺激攝食。另一方面，釋放γ經(jīng)氨基丁酸，抑制POMC神經(jīng)元活性，從而抑制肝臟葡萄糖生成，減少產(chǎn)熱。下丘腦內(nèi)NPY/AgRP和POMC的平衡代表了下丘腦能量調(diào)節(jié)平衡的正常狀態(tài)。

此外，瘦素（Leptin）和胰島素是調(diào)控機(jī)體能量代謝的兩個(gè)關(guān)鍵激素，通過作用在POMC神經(jīng)元的瘦素受體或者胰島素受體，調(diào)節(jié)機(jī)體的能量代謝。下丘腦腹內(nèi)側(cè)核（ventromedial hypothalamus，VMN）中SF1神經(jīng)元與POMC神經(jīng)元接受瘦素和胰島素信號相互作用，增加交感神經(jīng)活性和脂肪分解，促進(jìn)機(jī)體分解代謝作用下丘腦背內(nèi)側(cè)核（dorsomedial hy pothalamus，DMH）也可接收POMC、α-MSH和谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)，釋放α-MSH和谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)，增加交感神經(jīng)活性及棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）產(chǎn)熱，從而調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝水平。

4 Nesfatin-1參與下丘腦神經(jīng)環(huán)路的調(diào)節(jié)

研究表明LPBN中60%的葡萄糖抑制細(xì)胞由nesfatin-1蛋白激活，將nesfatin-1顯微注射到LPBN中可抑制攝食。根據(jù)上述下丘腦調(diào)節(jié)攝食及能量代謝的神經(jīng)環(huán)路描述，在下丘腦能量代謝神經(jīng)環(huán)路中，nesfatin-1可通過ARC-PVN-LPBN神經(jīng)環(huán)路發(fā)揮抑食作用。

5 結(jié) 論

Nesfatin-1在體內(nèi)分布廣泛，具有多種生物學(xué)功能。Nesfatin-1參與機(jī)體的代謝調(diào)但調(diào)節(jié)機(jī)制尚不完善，除已知的通過AMPK、mTOR和交感神經(jīng)信號外，是否還有其他通路有待進(jìn)一步研究。Nesfatin-1參與肥胖、2型糖尿病、心血管疾病等多種病理過程的調(diào)控，但目前尚未應(yīng)用于臨床，需要大量工作來探索nesfatin-1在相關(guān)疾病中的調(diào)控作用，因此，深入研究nesfatin-1與下丘腦性肥胖之間的關(guān)系，有利于為肥胖及相關(guān)并發(fā)癥的防控奠定理論依據(jù)。此外，nesfatin-1的受體尚未分離鑒定出來，大大限制了對nesfatin-1生物學(xué)功能及調(diào)節(jié)機(jī)制的研究，有待于進(jìn)一步的研究。

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本文編輯：劉欣悅