非小細胞肺癌靶點分子機制研究進展

王婧伊　何拓　 韓芳　商佳歡　孫靜

摘 要：肺癌是目前全世界發(fā)病率較高的疾病之一，以非小細胞肺癌多見，其死亡率較高，預后較差，存活率較低，嚴重危害人們的身體健康，但其發(fā)病機制目前有多種觀點，文章就國內外研究中與非小細胞肺癌相關的分子機制及靶點做一綜述，以期對靶向性治療提供依據(jù)。

關鍵詞：非小細胞肺癌；機制；靶點

肺癌可分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），NSCLC是肺癌分類中最常見的一種類型，由于其早期無特異性的診斷方法，確診時已是晚期，且多數(shù)已有遠處轉移，預后不佳。故本文主要就NSCLC的靶點及分子機制的研究進展做以綜述，以期日后為其分子靶向治療提供依據(jù)。

一、microRNA

microRNA（簡稱miRNA）是真核生物中一類長度約為22個核苷酸、由內源基因編碼的非編碼單鏈 RNA分子，它們在動植物中參與轉錄后水平調控基因蛋白的表達，從而參與細胞的增殖、分化、凋亡等多種生理過程。其位于基因組非編碼區(qū)，具有高度的時序性、保守性和組織特異性，是人體內基因表達調控中一類重要的調節(jié)因子。癌癥的發(fā)生通常與癌基因的異常表達密不可分，而miRNA通過影響原癌基因和抑癌基因的表達以及影響相關的信號通路，進而影響著癌癥的發(fā)生和發(fā)展，其中以下幾種miRNA與NSCLC有密切關系：

（一）miR-125

miR-125是miRNA中的一員，有五種亞型，它高表達于人體的多種組織器官之中，參與人體多組織器官的發(fā)育，但也參與疾病的發(fā)生。

研究證明，miR-125通過抑制和降解靶基因miRNA負性調控基因的表達，作用于多種靶基因（例如：EGFR、P53等），進而抑制腫瘤的增殖、分化、侵襲、轉移。大量研究表明，miR-125在肺組織中的表達水平與肺癌的發(fā)生及侵襲和轉移呈明顯負相關，在患者的癌組織和血液中，miR-125呈相對低表達狀態(tài)。

（二）miR-126

miR-126宿主基因定位于表皮生長因子樣結構域7（EGFL7）基因7號內含子，在心臟、肺、腎中廣泛表達，但在肺癌組織中呈低表達狀態(tài)甚至不表達。

miR-126可靶向作用于EGFL7，通過負性調控其表達，進一步抑制腫瘤細胞的增殖，還可通過與血管內皮生長因子A（VEGF-A）基因與mRNA的某個位點相結合，使 VEGF-A表達水平下降，導致細胞停滯于G1期，從而抑制細胞的生長。

miR-126表達于內皮細胞，并通過某種機制控制血管的生成，癌癥腫塊需要不斷地生成血管以供應各種成分。有研究證明它通過控制血管的生成，在NSCLC的侵襲、轉移等進程中發(fā)揮作用，而通過上調 miR-126的表達，可以明顯的抑制肺癌細胞的生長、增殖及轉移。

（三）miR-21

miR-21是在人體組織和細胞發(fā)現(xiàn)的較早并且廣泛存在的miRNAs之一，它在多種癌癥中呈現(xiàn)高表達狀態(tài)，是實體腫瘤中最常見的高表達miRNAs，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密不可分，可能發(fā)揮癌基因的作用。

趙玉明等實驗結果提示轉染miR-21 inhibitor降低了肺癌細胞的增殖，誘導了癌細胞的凋亡。miRNA靶基因主要有PTEN、程序性死亡蛋白4（PDCD4）、原肌球蛋白1（TPM1）、含kazal模體的回復引導富含半胱氨酸蛋白（RECK）、組織金屬蛋白酶抑制因子-3（TIMP3）、Fas配體、腫瘤相關蛋白63（TAp63）、異質核糖核酸蛋白K（HNRPK）等，雖然這些靶基因的基因定位完全不同，但它們均具有腫瘤抑制作用。miR-21通過對以上多種靶基因的調控進而參與細胞的增殖、分化以及凋亡等生物進程，同理也參與腫瘤細胞的侵襲和轉移以及血管的浸潤等過程。

（四）miR-424、miR-142-3p

諸多研究表明，miR-424與細胞的增殖有相關性，其在人內皮細胞的表達數(shù)量可影響血管的生成。在多種癌組織中，BCL-2蛋白通過抑制細胞凋亡從而促進癌細胞的增殖，而miR-424-5p的過表達可以引起其表達量下調，從而起到抑制肺癌細胞增殖的作用。

二、ncRNA

長鏈非編碼RNA（lncRNA）是一種沒有或少有蛋白編碼功能的分子，其長度大于200個核苷酸。lncRNA在細胞分化調控和細胞周期調控中發(fā)揮重要作用，涉及到細胞內多種過程調控，例如其可以作用于p53信號通路，與NSCLC的發(fā)生發(fā)展、轉移及預后都有一定的相關性。有文獻研究表明，lncRNA參與了X染色體沉默，核內運輸，基因組印記以及轉錄激活、干擾、染色質修飾等多種重要的調控過程，它的這些調控作用也逐漸開始引起人們的廣泛關注。

（一）HOTAIR

HOX轉錄反義RNA（HOTAIR）位于人類第12號染色體HOXC12基因與HOXC11基因之間，長度為2158bp，是首個被人類發(fā)現(xiàn)具有反式作用的lncRNA。

實驗表明，HOTAIR的高表達與 NSCLC細胞轉移和侵襲密切相關，與 NSCLC預后差可能相關，而下調HOTAIR表達，則會明顯降低細胞的轉移和侵襲，HOTAIR表達異常上調可使基質金屬蛋白酶家族（MMPs）過度表達，導致細胞外基質以及基底膜降解，有利于NSCLC細胞的浸潤和轉移。

（二）MEG3

母系印記基因3（MEG3）在人體內多種正常組織中都有表達，在腦和垂體腺中表達量最高，其在組織中表達抑癌基因的功能，但在肺癌組織中呈低表達狀態(tài)，尤其是在增殖能力相對較快的肺腺癌細胞中表達水平最低，并且表達量越低，腫瘤分期越晚，預后也較差，提示它參與NSCLC的發(fā)生發(fā)展，其在NSCLC組織中的低表達會促進癌細胞的增殖，但 MEG3可以通過下調BCL-XL的表達，進而抑制癌細胞的增殖。

MEG3能夠激活p53依賴和非依賴途徑，是調節(jié)水平最高的RNA。MEG3過表達會影響MDM2以及p53蛋白表達水平，從而抑制NSCLC細胞增殖，導致細胞的凋亡。

（三）MALAT1

近年研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA肺腺癌轉移相關轉錄因子1（MALAT1）與肺癌的發(fā)生密切相關，尤其與肺腺癌的轉移和預后緊密相關，它是最早在肺癌組織中發(fā)現(xiàn)的lncRNA，定位于人類染色體11q13，在很多腫瘤組織中都高表達。其在肺癌組織中表達有比較高的特異性，通常被認為是在NSCLC，尤其是肺腺癌的早期轉移階段以及預后的特異性標志物。近年也發(fā)現(xiàn)其在肺腺癌細胞系A59細胞呈高表達狀態(tài)。

三、細胞外基質金屬蛋白酶誘導因子（CD147）

細胞外基質金屬蛋白酶誘導因子（CD147）是一種常見的細胞跨膜糖蛋白，它廣泛表達于人體內的正常組織中，但表達程度相對較低，而在肺癌、肝癌、乳腺癌等癌組織中呈高表達。

在NSCLC組織中，CD147陽性表達部位主要為細胞膜，在細胞質中也有少量表達，而在人體正常的肺組織中幾乎不表達，其在NSCLC組織中陽性表達率明顯高于正常的肺組織。

且CD147在腫瘤中過表達，能夠誘導基質金屬蛋白酶分解，降解腫瘤細胞外基質，增強腫瘤細胞對基底膜的穿透力，故而促進腫瘤細胞的轉移和侵襲。

CD147還可通過磷脂酰肌醇3-激酶等多種途徑誘促進VEGF生成，從而引起新生血管生成，加速腫瘤的生長過程。

四、表皮生長因子受體

表皮生長因子受體（EGFR）是一種細胞膜表面糖蛋白受體，屬于ErbB受體家族，是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，是目前研究的熱門靶點，它介導的信號轉導與細胞的增殖、生存和分化密切相關，在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中都起著關鍵的作用，是目前最常見的致癌基因之一。

EGFR在NSCLC組織中的陽性表達率可達到65%，而其在正常肺組織中陽性率表達僅為3%左右，甚至更低，且其在NSCLC患者的血清和轉移淋巴結中大量存在，表明EGFR可能參與NSCLC的病理生理過程，EGFR與相關配體結合后，可以激活酪氨酸酶信號通路和PI3K/AKT信號通路，同時上調VEGF和EGFR表達，因此本通路的激活會促進腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移并且抑制細胞凋亡。

五、結語

miRNA、lncRNA、CD147、PTEN、EGFR目前都是腫瘤發(fā)生發(fā)展的研究熱點，通過實驗只能了解到其在腫瘤組織中的表達上調或下調，很多機制通路目前都不是很明確。上述靶點均可為NSCLC的臨床診斷、治療及預后提供一定的依據(jù)，部分靶點進一步研究也可作為其靶向治療的依據(jù)，但需考慮其耐藥性及怎樣反轉其耐藥性，還需進一步的研究。隨著肺癌的不斷高發(fā)，明確它的發(fā)病機制迫在眉睫，這些都將是我們需要進一步研究的方向及目標。

參考文獻

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[2] 石婷，高戈，曹穎麗.非小細胞肺癌患者血清中MALAT1表達水平及其臨床意義[J].臨床檢驗雜志，2016，02：114-117.

基金項目：西安醫(yī)學院大學生創(chuàng)新基金（2016DXS1-30）。

作者簡介：王婧伊（1996- ），女，陜西渭南人，本科生在讀，研究方向：臨床醫(yī)學（醫(yī)學影像學）。

*通訊作者：孫靜（1977- ），女，陜西西安人，副教授，研究方向：神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分子影像學。