早期宮頸腺癌及腺鱗癌病人術(shù)后臨床預(yù)后分析

馮冠男，陸維仙，胡群超，顧科

宮頸癌是威脅女性健康的十大惡性腫瘤之一。得益于高危型人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗及宮頸癌早期篩查的普及，作為主要病理亞型的宮頸鱗癌發(fā)病率才有所下降，但宮頸腺癌的發(fā)病率相對增加[1]。近年來，由于預(yù)防、篩查及治療條件的限制，宮頸癌的病死率和發(fā)病率比值在我國經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)仍有不斷上升趨勢[2]。

宮頸腺癌及腺鱗癌的發(fā)病率約占宮頸惡性腫瘤總體的15%～20%，其治療參照宮頸鱗癌實施[3]。有研究認(rèn)為，相對于宮頸鱗癌而言，腺癌及腺鱗癌具有不同生物學(xué)行為特征，侵襲轉(zhuǎn)移性更高[4]。早期可切除宮頸癌的病人，其手術(shù)方案仍以子宮及附件切除聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)切除為主，可選擇性腹主動脈旁淋巴結(jié)取樣活檢或切除。與同步放化療相比，根治性手術(shù)治療可準(zhǔn)確獲取病人病理特征信息，明確復(fù)發(fā)高危因素，有利于指導(dǎo)輔助治療方案的選擇[5]。本研究回顧性收集早期可手術(shù)宮頸腺癌或腺鱗癌病人資料，旨在探討早期病人術(shù)后復(fù)發(fā)的特征、輔助治療選擇及其預(yù)后相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院2009年4月至2017年10月期間收治的宮頸腺癌及腺鱗癌病人資料，查閱既往病歷及相關(guān)影像學(xué)、病理等檢查結(jié)果。根據(jù)術(shù)前影像學(xué)及體格檢查，確認(rèn)術(shù)前國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)分期為ⅠA～ⅡA期早期可手術(shù)病人56例，均接受根治性手術(shù)。研究納入的病人需有明確病理診斷，其活檢或術(shù)后病理組織經(jīng)兩名專科病理醫(yī)生診斷為宮頸腺癌或腺鱗癌(其中腺癌部分>50%)。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求,征得病人或其近親屬同意并簽署知情同意書。

1.2 觀察隨訪指標(biāo)結(jié)合門診復(fù)查信息及電話隨訪結(jié)果記錄病人臨床預(yù)后，最后隨訪時間截至2018年4月28日，中位隨訪時間為33個月(5.3～108個月)。腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展需有影像學(xué)或轉(zhuǎn)移灶病理活檢的客觀依據(jù)證實。腫瘤無病生存率(Disease-free-survival,DFS)定義為手術(shù)切除至首次復(fù)發(fā)/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生或死亡發(fā)生的隨訪時間；總生存率(Overall survival,OS)定義為手術(shù)切除至腫瘤進(jìn)展原因引起的病人死亡。至最后一次隨訪結(jié)束時，病人仍未發(fā)生腫瘤局部區(qū)域復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡等定義事件，則設(shè)為截尾數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法本研究采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。生存率分析及比較采用Kaplan-Meier乘積限法及l(fā)og-rank檢驗。將首診年齡、原發(fā)腫瘤大小、FIGO臨床分期、神經(jīng)脈管侵犯等通常被認(rèn)為可能影響病人疾病預(yù)后的臨床病理學(xué)特征納入單因素預(yù)后分析，并將其中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量(即FIGO分期、脈管侵犯)進(jìn)一步納入Cox比例風(fēng)險回歸模型，以分析影響預(yù)后的獨立臨床及病理學(xué)特征因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床病理特征宮頸腺癌及腺鱗癌病人56例中腺癌35例，腺鱗癌21例。病人中位年齡44歲，年齡范圍為27～66歲。根據(jù)FIGO分期，病人術(shù)前分期ⅠA期8例，ⅠB1期23例，ⅠB2期9例，ⅡA期16例。臨床上病人多以非經(jīng)期或絕經(jīng)后異常陰道出血為首發(fā)癥狀，僅有5例因篩查發(fā)現(xiàn)不典型宮頸上皮細(xì)胞增生行手術(shù)治療而意外發(fā)現(xiàn)宮頸腫瘤。9例病人術(shù)前行HPV檢測，其中6例為高危型陽性(1例HPV 16+，4例HPV18+，1例HPV 16/18+)，由于受檢病人數(shù)量尚不足總體樣本量的50%，故未將HPV感染狀態(tài)及分型納入預(yù)后分析中。病人基本臨床病理特征及治療方法對預(yù)后影響的單因素分析(log-rank檢驗)結(jié)果如表1所示。

表1 宮頸腺癌及腺鱗癌病人56例病理特征及治療方法單因素預(yù)后相關(guān)性分析

注：采用log-rank檢驗

3例ⅡA期病人術(shù)后病理提示僅伴有單個盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中1例為原發(fā)灶腺鱗癌，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)僅見腺癌成分。5例ⅡA期病人同時伴有2個以上復(fù)發(fā)高危因素，包括原發(fā)腫塊直徑>4 cm、轉(zhuǎn)移盆腔淋巴結(jié)陽性、脈管癌栓陽性及神經(jīng)侵犯。

2.2 治療情況全組中共有3例FIGO分期ⅠA1早期病人未行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)：1例行宮頸錐切術(shù)，另2例行筋膜外全子宮切除術(shù)。其余病人均接受廣泛子宮+雙側(cè)附件切除+盆腔淋巴切除術(shù)，術(shù)后病理提示切緣陰性。術(shù)后病理提示伴有以下復(fù)發(fā)高危因素，即浸潤深度≥1/2、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、脈管癌栓、神經(jīng)侵犯或原發(fā)腫瘤直徑≥4 cm等，輔助治療階段推薦病人行盆腔放射治療，6MV-X線照射45～50 Gy，同期采用順鉑(35 mg/m2)或卡鉑[藥時曲線下面積(AUC)=2]單藥每周方案化療方案，共計4～6周期。此外，12例病人因具有多個復(fù)發(fā)高危因素(陽性盆腔淋巴結(jié)+大腫塊+浸潤肌肌壁全層，陽性盆腔淋巴結(jié)+脈管癌栓+神經(jīng)侵犯)，在同步放化療后進(jìn)一步接受了鞏固化療，化療采用紫杉醇、鉑類兩藥聯(lián)合方案4～6個周期。隨訪期間，3例病人出現(xiàn)淋巴結(jié)及肺多灶轉(zhuǎn)移，給予納米紫杉醇(或吉西他濱)聯(lián)合順鉑一線化療，化療期間根據(jù)病人意愿及其經(jīng)濟(jì)狀況，加用貝伐單抗靶向藥物。對于術(shù)后未接受放療或術(shù)后放射野外的淋巴結(jié)復(fù)發(fā)灶及孤立性骨轉(zhuǎn)移病灶，采用局部放療行挽救性治療。骨轉(zhuǎn)移灶病人同時給予骨保護(hù)劑，以減少骨相關(guān)不良事件。

2.3 病人復(fù)發(fā)及生存情況(1)生存分析： 56例病人中共有6例(14.3%)出現(xiàn)腹盆腔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，1例(7.1%)出現(xiàn)左側(cè)髂骨轉(zhuǎn)移，3例(7.1%)出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移及多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；隨訪期間僅有6例病人出現(xiàn)腫瘤相關(guān)死亡。如圖1所示，經(jīng)計算5年DFS及OS分別為78.4%和81.6%，平均無病生存期及總生存期分別為(87.6±5.7)個月(95%CI：76.5～98.8個月)，(95.3±4.8)個月(95%CI：86.0～104.7個月)。其按臨床病理特征分層的生存資料可見表1。

(2)轉(zhuǎn)移對生存的影響： 共10例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和(或)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，其中8例為術(shù)前診斷ⅡA期病人，2例為ⅠB期。因此，進(jìn)一步將病人分為FIGO ⅠA1～ⅠB2期與ⅡA期兩組，生存分析結(jié)果提示，ⅠA1～ⅠB2期病人的DFS明顯優(yōu)于ⅡA期，兩組5年DFS分別為87%、56%(P=0.001)，如圖2A所示。

(3)Cox多因素分析： 進(jìn)一步建立Cox回歸模型，并采用后退法(α退出=0.05)進(jìn)行自變量的選擇和剔除。回歸結(jié)果顯示：ⅡA期病人術(shù)后疾病進(jìn)展風(fēng)險明顯增高，是ⅠA～ⅠB期的4.79倍[風(fēng)險比(HR)=4.79，95%CI:1.26～18.14，P=0.021]，見表2。但全組分析中，早期可手術(shù)病人的不同F(xiàn)IGO分期(ⅠA1、ⅠA2、ⅠB1、ⅠB2及ⅡA)對總生存并未發(fā)現(xiàn)顯著性影響(P=0.292)。此外,術(shù)后病理提示無脈管侵犯(LVSI)的病人其5年DFS同樣優(yōu)于LVSI陽性的病人(91.8% 比 47.9%,P=0.001)，如圖2B所示。單因素分析結(jié)果如表1所示，原發(fā)腫瘤大小及其浸潤深度、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)及神經(jīng)侵犯等復(fù)發(fā)高危因素，以及輔助放化療的選擇對于腫瘤復(fù)發(fā)均未見顯著性影響。6例復(fù)發(fā)病人均在術(shù)后12個月以內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展，同時具有2個以上高危因素時，病人術(shù)后無復(fù)發(fā)生存間期更短(2～7個月)，且表現(xiàn)為遠(yuǎn)處或多病灶轉(zhuǎn)移。

表2 早期宮頸腺癌及腺鱗癌術(shù)后病人預(yù)后影響因素的Cox多因素分析

注：DFS為無病生存率；OS為總生存率

注：A圖中5年DFS為78.4%;B圖中OS為81.6%圖1 早期宮頸腺癌及腺鱗癌病人DFS(A圖)及OS(B圖)曲線圖

圖2 早期宮頸腺癌及腺鱗癌病人不同國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)分期(A)和脈管浸潤狀態(tài)(B)的無病生存率圖

3 討論

近年來，宮頸腺癌整體發(fā)病率以及該亞型年輕病人的發(fā)病比例呈逐年增高的趨勢，約占宮頸惡性腫瘤10%～15%，這可能與HPV感染、外源性雌激素應(yīng)用及環(huán)境改變等因素有關(guān)。但技術(shù)手段改善及宮頸疾病普查的開展，有助于提高疾病檢出率及30～69歲病人的早期診斷率，顯著降低FIGO Ⅱ期以上宮頸腺癌的發(fā)生率[6]。然而，由于散發(fā)宮頸腺癌/腺鱗癌病人絕對數(shù)、整體發(fā)病率低，目前缺乏大樣本隨機臨床研究為此類病人的治療優(yōu)化及疾病預(yù)后提供高級別循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)支持。臨床實踐依舊參照宮頸鱗癌，建議早期宮頸腺癌/腺鱗癌病人行根治性手術(shù)治療，術(shù)后根據(jù)其是否存在復(fù)發(fā)高危因素推薦術(shù)后輔助放/化療。

總體而言，F(xiàn)IGO分期仍是目前較為公認(rèn)的影響宮頸腺癌/腺鱗癌疾病預(yù)后的重要因素。Chargui等[7]回顧性分析了79例宮頸癌病人，其中一半以上為早期宮頸腺癌。研究結(jié)果提示，5年OS及DFS分別為68.0%、72.4%。年齡>50歲、原發(fā)腫塊直徑>4 cm、腫瘤FIGO分期、組織學(xué)分級及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、淋巴脈管浸潤均是復(fù)發(fā)進(jìn)展的高危因素，其中FIGO分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)是影響生存的獨立預(yù)后因子。Lai等[8]也證實年齡大、腫瘤臨床分期及HPV陰性是導(dǎo)致宮頸腺癌/腺鱗癌預(yù)后不良的因素。對于HPV16陰性的早期腺癌/腺鱗癌(FIGO分期Ⅰ～Ⅱ期)，徹底的手術(shù)切除可改善疾病控制及生存預(yù)后。本研究納入分析的病人中半數(shù)以上為小于50歲的未絕經(jīng)女性，臨床分期Ⅰ期病人比例較高，總體治療耐受性良好。就FIGO分期對病人生存預(yù)后的影響而言，本研究得到了與既往研究一致的結(jié)果：術(shù)前臨床分期是影響DFS的重要因素，出現(xiàn)盆腔區(qū)域復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的10例病人中，8例術(shù)前診斷均為ⅡA期。多因素分析結(jié)果提示，可手術(shù)ⅡA期病人在腫瘤完全切除后仍可能有更高的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險，進(jìn)一步分析發(fā)生疾病進(jìn)展的案例時發(fā)現(xiàn)，隨著臨床分期的提高，病人往往有更高概率伴隨其他復(fù)發(fā)高危因素。本研究16例ⅡA期病人中，僅1例病人不伴有復(fù)發(fā)高危因素。而具有原發(fā)大腫塊、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或淋巴脈管侵犯等危險因素時，3例病人在術(shù)后半年內(nèi)即出現(xiàn)腹盆腔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處多器官轉(zhuǎn)移。因而推測，原發(fā)大腫塊、術(shù)后病理提示具有多個危險因素的病人或有早期復(fù)發(fā)傾向，其淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險相對更高。因此，我們認(rèn)為若術(shù)前采取PET-CT檢查評估有助于提高腹主動脈旁淋巴結(jié)的檢出率，提高臨床分期診斷的準(zhǔn)確性，可早期判斷高危因素狀況，有利于術(shù)后及時采取積極的輔助治療以提高疾病控制率[9]。

理論上，宮頸腺癌細(xì)胞相對于鱗癌有更高的轉(zhuǎn)移傾向。腺鱗癌定義為同時具有腺癌及浸潤性鱗癌成分的混合性亞型，以腺癌成分為主的腺鱗癌與腺癌均被認(rèn)為具有腫瘤侵襲力強、轉(zhuǎn)移發(fā)生率高的特性，兩者的臨床預(yù)后具有相似性。Mabuchi等[10]回顧性分析了163例ⅠA2～ⅡB期宮頸腺癌/腺鱗癌，結(jié)果證實早期術(shù)后病人兩種病理亞型其無進(jìn)展生存期(PFS)相似，但若伴有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或?qū)m旁侵犯，PFS明顯降低。由此認(rèn)為，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能是影響宮頸腺癌及腺鱗癌的重要預(yù)后因素。本研究中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)并未顯示出對生存預(yù)后的顯著性影響(DFS：P=0.156,OS：P=0.157)，但單因素分析結(jié)果提示，淋巴脈管侵犯狀態(tài)對病人的無病生存具有重要意義，脈管侵犯陰性的病人5年DFS更優(yōu)(91.8% 比 47.9%,P=0.001)。從疾病復(fù)發(fā)的模式來看，10例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病人，除1例復(fù)發(fā)灶為孤立性骨轉(zhuǎn)移，余復(fù)發(fā)灶均為淋巴結(jié)或伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多灶復(fù)發(fā)。這與Twu等[11]的結(jié)果相似，脈管侵犯常與原發(fā)大腫塊、間質(zhì)深度浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移伴隨形成多個高危因素，進(jìn)而可影響宮頸腺癌的疾病相關(guān)生存率。同時，伴有淋巴脈管浸潤的病人其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險明顯增加(47% 比 7%)[7]。由此推測，淋巴脈管侵犯狀態(tài)可影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率，或為影響宮頸腺癌/腺鱗癌疾病進(jìn)展的重要因素。

本研究中5年DFS為78.4%，且DFS間期較短(2～20個月)。與既往文獻(xiàn)相比，本研究中病人的疾病控制率略偏低，這可能與術(shù)后輔助治療的覆蓋率偏低有關(guān)。術(shù)后盆腔輔助放療的應(yīng)用率尚不足1/3，同期化療僅為20%左右，這對盆腔淋巴結(jié)區(qū)域復(fù)發(fā)存在潛在影響[9]。但就總生存率而言，本研究隨訪結(jié)果與既往報道結(jié)果相似。這與研究涉及的疾病復(fù)發(fā)(7/10)多以單一區(qū)域淋巴結(jié)或孤立轉(zhuǎn)移灶為進(jìn)展表現(xiàn)有關(guān)。無盆腔側(cè)壁固定的中心性復(fù)發(fā)，有利于局部區(qū)域的挽救性治療實施；同時，無病間期大于6個月，復(fù)發(fā)灶最大直徑不大于3 cm，復(fù)發(fā)灶局部區(qū)域的可及性有助于提高解救治療的可治愈性，改善病人OS率[12]。

由于宮頸腺癌/腺鱗癌的發(fā)病率相對較低，臨床實踐尚缺乏統(tǒng)一的診療共識。來自SEER數(shù)據(jù)庫近萬例的研究結(jié)果表明，對于早期可手術(shù)宮頸鱗癌或腺癌病人(FIGO Ⅰ～Ⅱ期)，手術(shù)完全切除且排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等危險因素前提下，兩種病理分型的疾病局部及區(qū)域控制率，乃至生存預(yù)后均相似，10年OS分別為89.6%和92.2%[13]。但因流行病學(xué)數(shù)據(jù)對腫瘤治療、復(fù)發(fā)高危因素等特征性數(shù)據(jù)采集不足，該研究未能對腫瘤浸潤深度、脈管侵犯等重要因素進(jìn)行嚴(yán)格評價。而受限于宮頸腺癌發(fā)病率及單中心集中收治病例數(shù)等制約因素，傾向配比評分法也難以對多個復(fù)發(fā)風(fēng)險因素同時進(jìn)行有效基線校準(zhǔn)。因而，除FIGO分期以外，臨床實踐中對于其他影響早期宮頸腺癌/腺鱗癌的確切預(yù)后因素仍存在爭議[14-15]。

盡管本研究單中心收集的宮頸腺癌/腺鱗癌數(shù)量有限，HPV篩檢及隨訪時間等方面確實存在些許不足，但復(fù)發(fā)案例的疾病進(jìn)展模式依舊驗證了初診時腫瘤分期對預(yù)后的重要影響。而對于發(fā)病率較低的宮頸腺癌/腺鱗癌亞型，我們更需要多中心共同參與的真實世界的研究，進(jìn)一步擴(kuò)展病例收集，延長隨訪觀察時間，積累完整的疾病復(fù)發(fā)、生存事件數(shù)，建立各復(fù)發(fā)高危因素的風(fēng)險統(tǒng)計模型，方有助于全面評價同一臨床分期下臨床病理特征對早期術(shù)后病人預(yù)后的影響。

綜上所述，宮頸腺癌及腺鱗癌的發(fā)病率相對較低，而腺癌成分高于50%的腺鱗癌其生物學(xué)行為接近腺癌，具有較高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險。對于早期可手術(shù)宮頸腺癌/腺鱗癌，F(xiàn)IGO分期及腫瘤的脈管侵犯狀態(tài)是影響疾病復(fù)發(fā)進(jìn)展的重要因素，同一臨床分期條件下需重視伴隨的復(fù)發(fā)風(fēng)險因素。