慢性阻塞性肺疾病患者中瘦素水平與其預(yù)后的關(guān)系

步 睿 黃淑君 張 新 劉立杰 梁 蕊

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)通常與心力衰竭有關(guān)，COPD患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險比未患COPD的患者高4.5倍，且合并肺動脈高壓提示預(yù)后較差，右心功能下降是肺動脈高壓預(yù)后不良的有效指標(biāo)，即使在積極的藥物治療的情況下，心臟指數(shù)和RV射血分?jǐn)?shù)下降也與病死率升高有關(guān)[1]。血漿BNP水平在評估COPD合并心力衰竭方面具有較高的準(zhǔn)確性，臨床上可以通過B型利鈉肽等生物學(xué)標(biāo)志物來判斷COPD患者是否患有心力衰竭，另外有研究表明，瘦素可以降低大鼠心房鈉尿蛋白水平，瘦素可能與BNP水平之間存在關(guān)聯(lián)[2]。盡管針對COPD患者的治療不可否認(rèn)地影響心力衰竭患者的疾病進(jìn)展，但對于COPD患者是否會發(fā)生慢性肺源性心臟病并沒有多少預(yù)測。COPD的特點是存在持續(xù)性的氣流受限，并且是世界范圍內(nèi)發(fā)生率和病死率的主要原因。最近的前瞻性觀察隊列研究表明，COPD患者FEV1變化高度不一。FEV1迅速下降，與基線肺功能無關(guān)[3]。需要可靠的血液生物標(biāo)志物來預(yù)測患者的預(yù)后，如果此項指標(biāo)在日常臨床實踐中輕松測量，可能有助于減少COPD出現(xiàn)肺源性心臟病的風(fēng)險。

研究表明，隨著COPD患者疾病的不斷進(jìn)展，部分患者可能會發(fā)生營養(yǎng)不良?；颊哌@種營養(yǎng)狀況的變化，不僅與患者病情相關(guān)以外,也可受到體內(nèi)其他因素作用影響，其中瘦素起著很關(guān)鍵的作用。瘦素是主要由脂肪組織分泌的細(xì)胞因子，并且與全身性炎癥活動和營養(yǎng)狀況相關(guān)[4]。COPD患者的脂肪細(xì)胞因子水平較高，并與目前的肺氣腫嚴(yán)重程度和惡化事件相關(guān)[5,6]。在疾病狀態(tài)下，瘦素為促炎因子，可協(xié)助釋放炎性介質(zhì)，同時，瘦素可調(diào)節(jié)免疫作用正向發(fā)展保護(hù)機(jī)體。但是，在COPD患者體內(nèi)，可發(fā)現(xiàn)氣道出現(xiàn)慢性炎癥和全身免疫功能下降，瘦素作為一種生物標(biāo)志物，與COPD有密切關(guān)聯(lián)，因此瘦素在COPD發(fā)生、發(fā)展中的作用值得進(jìn)一步研究。

本研究旨在探討通過檢測瘦素水平高低預(yù)測預(yù)后，評估發(fā)生慢性肺源性心臟病的風(fēng)險，探索其對于慢性阻塞性肺疾病患者FEV1%、BNP、血氧等的影響。

對象與方法

1.對象:研究人群包括2016年1月1日～2017年12月31日就診于筆者醫(yī)院的240例患者，均排除原發(fā)性肺動脈高壓及冠心病，包括160例COPD患者為COPD組，80例與COPD組同民族的健康人，為對照組。根據(jù)2018 GOLD標(biāo)準(zhǔn)，COPD的定義為根據(jù)患者吸煙等高危因素史、臨床表現(xiàn)及肺功能等，并排除可以引起類似表現(xiàn)和肺功能改變的其他疾病。肺功能需滿足條件：吸入支氣管擴(kuò)張劑后FEV1/FVC<0.70，此為持續(xù)氣流受限的界限。同時，根據(jù)GOLD分級對患者進(jìn)行分組，排除GOLD1級、GOLD4級、BNP>100pg/ml的患者，以及后續(xù)不能配合完成相關(guān)檢查的患者，最終實驗研究共包括COPD組137例患者，對照組入選78例健康人(圖1)。

圖1 研究對象及方法

2.方法:研究方案通過當(dāng)?shù)毓P者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會審查，入選所有的人均簽署知情同意書。經(jīng)過篩選，詢問患者基本臨床特征，同時對患者進(jìn)行肺功能檢查、BNP、瘦素指標(biāo)檢查結(jié)果見表1。分別于最初時、第1年及第2年比較COPD組及對照組的肺功能、瘦素、BNP檢查，同時探索COPD組在最初、第1年及第2年時肺功能變化及瘦素水平變化的關(guān)系。

137例COPD患者與78例健康人提供了血液樣本，生物標(biāo)志候選物的測量使用Human CardiovascularMAP v1.0測量血漿樣品(美國Myriad RBM公司)，使用Quantikine ELISA試劑盒驗證瘦素水平(美國R&D Systems公司)。肺功能檢查于筆者醫(yī)院肺功能實驗室完成。

結(jié) 果

COPD組(中度、重度)與對照組基線的性別、年齡、吸煙情況和BNP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。COPD組(中度、重度)與對照組的FEV1/FVC、FEV1%、瘦素比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，COPD組中度的血氧分壓與COPD組重度比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步檢驗， COPD組(中度、重度)與對照組基線的FEV1/FVC、FEV1%、瘦素比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。COPD組(重度)的瘦素在3組中的總體均數(shù)最高，對照組的FEV1/FVC 和FEV1%在3組中的總體均數(shù)最高，COPD組(中度)介于兩者之間，COPD組中度與重度組的瘦素比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。COPD組中度的血氧分壓的總體均數(shù)高于COPD組重度,詳見表1。

表1 COPD組與對照組基線特點比較

1年后COPD組(中度、重度)與對照組FEV1%、瘦素比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。COPD組中度的BNP與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，COPD組重度的BNP與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。COPD組中度的血氧分壓的總體均數(shù)高于COPD組重度，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 1年后COPD組與對照組特征變化比較

2年后COPD組(中度、重度)與對照組FEV1%、瘦素、BNP比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，COPD組中度與重度的血氧分壓比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，COPD組中度的血氧分壓的總體均數(shù)高于COPD組重度，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表3。

表3 2年后COPD組與對照組特征變化比較

BNP的回歸系數(shù)為-0.583，瘦素的回歸系數(shù)為-12.929，血氧分壓的回歸系數(shù)為0.850。隨著時間延長，F(xiàn)EV1%逐漸降低，瘦素逐漸升高、血氧分壓逐漸降低,詳見表4。

表4 調(diào)整組別后FEV1%與瘦素和BNP的回歸結(jié)果

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，隨著時間延長，F(xiàn)EV1%逐漸降低，瘦素逐漸升高、血氧分壓逐漸降低，說明瘦素產(chǎn)生與COPD炎性反應(yīng)有關(guān)，并且隨著病情的加重表達(dá)水平逐漸升高。瘦素高水平表達(dá)可伴隨著代謝的增高，從而出現(xiàn)能量消耗的增加，部分患者出現(xiàn)營養(yǎng)不良。同時COPD組瘦素水平升高，提示了瘦素可能在COPD的發(fā)生、發(fā)展中起到了作用，并且與病情程度呈正相關(guān)。同時可以看出瘦素與BNP水平升高具有一致性，表明瘦素可能能夠作為COPD患者發(fā)生慢性肺源性心臟病的預(yù)測因子。

當(dāng)COPD患者病情不斷進(jìn)展時,可出現(xiàn)小氣道的阻塞、肺實質(zhì)的破壞以及肺血管的異常等情況，從而肺氣體交換量減少,進(jìn)而引起低氧血癥,器官、組織缺氧,細(xì)胞因子釋放。而COPD患者部分出現(xiàn)營養(yǎng)不良，可能一部分原因是由于呼吸功能的下降以及耗氧量的增加,但呼吸做功的增加并不能單獨解釋體重的下降,所以COPD難以糾正的營養(yǎng)不良可能有其他的機(jī)制在其中作用。營養(yǎng)狀況可直接影響COPD的進(jìn)展,而且營養(yǎng)不良是COPD預(yù)后不良的獨立危險因素。

瘦素是一種脂肪細(xì)胞衍生的激素，現(xiàn)在已知具有多效功能。是食物攝取和能量消耗之間平衡的重要介質(zhì)，它通過下丘腦的功能性受體發(fā)出信號，主要功能可調(diào)節(jié)機(jī)體的體重。Leptin通過中樞及周圍性受體而發(fā)揮生理效應(yīng),反饋性調(diào)節(jié)脂肪組織的合成,減少脂肪體積和數(shù)量,限制脂肪的增長和胰島素分泌,還可以抑制食欲、減少能量攝入,在調(diào)節(jié)能量平衡、糖類和脂質(zhì)代謝、維持體脂相對穩(wěn)定方面發(fā)揮重要作用。除此之外，瘦素是主要促炎性脂肪因子，其影響先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，可發(fā)現(xiàn)瘦素在人類肺部表達(dá)，包括支氣管上皮細(xì)胞和肺泡Ⅱ型肺細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中。正常情況下，瘦素可抑制食欲，從而達(dá)到能量消耗的增加，來抑制脂肪的合成；但在疾病中，瘦素可能在影響其進(jìn)展。嚙齒動物研究表明瘦素在香煙暴露后小鼠中的氣道固有和適應(yīng)性免疫反應(yīng)有差異，并且瘦素受體可以激活在調(diào)節(jié)肺部的香煙煙霧引起的炎性反應(yīng)。一些研究已探索過瘦素與人類COPD之間的關(guān)聯(lián)，但是研究結(jié)果各不相同[7～9]。

COPD的特征是氣流阻塞不完全可逆，并且與肺對有害顆?；驓怏w的異常炎性反應(yīng)相關(guān)，特別是香煙。COPD將成為未來10年全球第三大死因。最近的研究表明，COPD不僅是肺部疾病，事實上可能是全身炎性過程的后果[10]。COPD與炎性反應(yīng)有關(guān)，主要在氣道末端部分，例如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及氣道中淋巴細(xì)胞有所增加。肺部炎癥過程中，增加的瘦素水平表明瘦素在呼吸道免疫反應(yīng)和最終炎性呼吸系統(tǒng)疾病如COPD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[11]。但全身性瘦素增加的潛在機(jī)制和原因尚不清楚，有可能是瘦素作為抵消全身炎癥的抗炎分子而升高，因為瘦素在氣道中可通過上皮細(xì)胞，單核細(xì)胞系和巨噬細(xì)胞細(xì)胞發(fā)揮促炎作用，但這些結(jié)果只能說明，瘦素可能與肺部局部炎癥相關(guān)，但不一定與全身炎癥相關(guān)。

因此本研究探索了瘦素是否為與FEV1%pred相關(guān)的重要蛋白質(zhì)，根據(jù)結(jié)果，無論是同時間點不同組間、還是同組間不同時間點都可以觀察到，隨著FEV1%pred的降低，瘦素水平逐漸升高，因此瘦素的血漿水平可能具有臨床效用，可用于預(yù)測哪些患者肺功能下降更快并與早期肺心病發(fā)病相關(guān)。

研究根據(jù)BNP的結(jié)果及患者呼吸困難癥狀加重，判斷出患者心力衰竭可能，因此，根據(jù)結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，升高的瘦素水平與更高的肺心病發(fā)生率相關(guān)。這表明測量瘦素水平可能用于臨床研究中的風(fēng)險評估，盡管這一點仍有待未來研究證實。此外，血液中瘦素水平有可能受到COPD急性加重的影響，血液樣本是從穩(wěn)定狀態(tài)的患者身上采集的，可能會受到一定的影響。

本研究仍存在一定的局限性：(1)在實驗進(jìn)行1年的過程中，COPD患者FEV1%pred逐漸降低，個別患者從中度及重度組偏移，可能會對結(jié)果稍有影響。(2)因GOLD1級患者病情較輕、GOLD4級患者病情較重，為了減少患者的偏移性，排除GOLD1、GOLD4級患者，但GOLD2、GOLD3級是否具有代表性，如果條件允許，可增加對GOLD1、GOLD4級患者的研究。(3)根據(jù)臨床經(jīng)驗判斷心力衰竭結(jié)果，可能存在一定誤差。因此筆者可以通過擴(kuò)大人群量、完善相關(guān)檢查及延長時間來減少誤差出現(xiàn)，同時，將來可進(jìn)一步對診斷心力衰竭患者進(jìn)行追蹤。

綜上所述，升高的瘦素可能與COPD患者肺功能快速下降相關(guān)。因此，升高的瘦素水平在預(yù)測COPD患者預(yù)后方面具有臨床效用。