急性多發(fā)性腦梗死患者血栓形成與Cys C、血漿MIF相關(guān)性分析

史亞玲，吳松笛， 藺雪梅，職瑾，曹歡，逮青麗，王清

(西安市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710002)

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展、人們生活水平的提高以及人口老齡化的加重，心腦血管疾病的發(fā)病率正在逐年增加，而腦卒中是最為常見(jiàn)的心腦血管疾病之一。在我國(guó)每年大約有250萬(wàn)的新發(fā)腦卒中病例，大約有165萬(wàn)的患者因此病死亡，現(xiàn)已逐漸超越心臟病稱為影響我國(guó)居民生命健康的又一大疾病[1]。部分腦卒中患者會(huì)出現(xiàn)腦血栓、腔隙性腦梗死及腦栓塞等，均被稱為腦梗死，而急性多發(fā)性腦梗死(acute multiple brain infarction，AMBI)在其中占有的比例最高，多發(fā)于50歲左右的中老年患者，是臨床上最為常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[2]。研究[3]顯示，AMBI一般患有不同程度的腦部血液循環(huán)障礙，發(fā)病機(jī)制為在不同因素的影響下，血管內(nèi)不形成血栓，堵塞血管，造成患者腦部組織缺氧缺血，進(jìn)而軟化壞死。AMBI發(fā)病初期會(huì)出現(xiàn)諸如眩暈、肢體麻木無(wú)力、頭痛、頭暈等前驅(qū)癥狀，隨著病情的發(fā)展會(huì)發(fā)生失語(yǔ)、偏盲、下肢深靜脈血栓(DVT)、肢體感覺(jué)障礙以及偏癱等神經(jīng)功能的缺失[4]。其中，DVT是AMBI患者最為常見(jiàn)的并發(fā)癥，DVT是肢靜脈系統(tǒng)中流動(dòng)的血液發(fā)生非正常性的凝結(jié)聚集成凝血塊，形成血栓，臨床多表現(xiàn)為疼痛、腫脹、行走時(shí)疼痛增加以及組織張力升高。隨著病情的逐步進(jìn)展，血栓逐漸蔓延，造成患者深靜脈的回流受阻，會(huì)一定程度造成患者患側(cè)肢筋膜室綜合征以及腫脹的發(fā)生，嚴(yán)重者甚至造成患側(cè)肢體組織壞死以及偏癱，加重AMBI病情，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[5]。研究顯示，AMBI患者并發(fā)下肢靜脈血栓與血清Cys C以及血漿MIF水平關(guān)系密切。故本文探討AMBI患者并發(fā)下肢靜脈血栓與Cys C、血漿MIF相關(guān)性，并分析其對(duì)患者預(yù)后的影響，為AMBI患者并發(fā)下肢靜脈血栓的臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇西安市第一醫(yī)院2016年1月至2018年1月收治的156例AMBI患者作為研究對(duì)象，按照是否并發(fā)下肢靜脈血栓將其分為對(duì)照組(n=96，多發(fā)性腦梗死患者)和觀察組(n=60，多發(fā)性腦梗死并發(fā)下肢靜脈血栓患者)，兩組患者在年齡、性別、合并癥以及梗死部位等一般資料方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P<0.05)。見(jiàn)表1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議中《關(guān)于急性腦梗塞的診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]，具體如下：(1)病情呈現(xiàn)階段式的進(jìn)展，同時(shí)伴有不同程度的錐體束征、感覺(jué)障礙、偏癱偏盲等皮質(zhì)功能障礙；(2)有椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)或頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)體征癥狀；(3)伴有全身或者部分神經(jīng)功能缺損、抑郁等情緒改變以及認(rèn)知功能障礙；(4)無(wú)相關(guān)影像學(xué)責(zé)任病灶癥狀持續(xù)24 h，或者有相關(guān)影像學(xué)責(zé)任病灶癥狀持續(xù)時(shí)間不限；(5)MRI/CT腦部檢測(cè)，呈現(xiàn)多發(fā)性梗死病變。

表1 兩組患者基線資料比較

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；(2)無(wú)明顯意識(shí)障礙；(3)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損量表(NIHSS)評(píng)分≥4分者；(4)此研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；(5)患者及家屬同意并積極配合本次研究，簽署知情協(xié)議書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)CT檢查禁忌以及溶栓治療禁忌者；(2)動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形以及顱內(nèi)腫瘤者；(3)有蛛網(wǎng)膜下腔出血等相關(guān)腦出血史者；(4)合并有嚴(yán)重心肝腎功能障礙者；(5)亞急性、急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎患者；(6)合并有顱腦外傷、甲狀腺疾病以及嚴(yán)重感染者；(7)妊娠哺乳期患者；(8)依從性差，中途退出者。

1.4 方法

(1)血清Cys C、MIF、Hcy、MMP-9水平測(cè)定：于患者入院后第2天清晨(發(fā)病時(shí)間<72 h)，抽取患者的5 mL空腹靜脈血，通過(guò)離心機(jī)(Ortho BioVue；強(qiáng)生(上海)醫(yī)療器材有限公司)在離心半徑為10.5 cm、轉(zhuǎn)速3 000 r/min條件下，離心10 min，取其上清液，冰箱-75℃條件下保存，待測(cè)。其中血清MIF、MMP-9水平采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測(cè)定，試劑盒購(gòu)于上海廣銳生物科技有限公司，操作方法嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)執(zhí)行；采用AU5800系列全自動(dòng)生化分析系統(tǒng)(貝克曼庫(kù)爾特)對(duì)血清Hcy水平測(cè)定，血清Cys C采用免疫比濁法測(cè)定。(2)日常生活能力(Barthel指數(shù))評(píng)分：可以對(duì)患者日常生活能力進(jìn)行評(píng)定，生活能力越強(qiáng)分值越高。(3)神經(jīng)功能缺損評(píng)分[6]：參考美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分系統(tǒng)(NIHSS)，包含有意識(shí)水平、凝視、視野、面癱、上下肢運(yùn)動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)、感覺(jué)、語(yǔ)言、忽視癥、構(gòu)音障礙等內(nèi)容?？偡?2分，分值越高，神經(jīng)功能缺損越重。其中0～1分為正常功能缺損；1～15分為輕度功能缺損；15～20中度功能缺損；20～42為重度功能缺損。(4)改良Rankin量表評(píng)分[7]：對(duì)觀察組患者的預(yù)后采用改良Rankin量表進(jìn)行評(píng)估，其中mRS分值3～6分時(shí)為預(yù)后不良，mRS分值0～2分時(shí)為預(yù)后良好，另外當(dāng)患者死亡時(shí)，mRS分值為6。根據(jù)Rankin量表評(píng)分，將觀察組患者分為預(yù)后不良組(n=37)和預(yù)后良好組(n=23)，分析兩組患者的入院時(shí)血清Cys C、MIF、Hcy以及MMP-9水平差異。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者入院時(shí)血清Cys C、MIF、Hcy、MMP-9水平比較

與對(duì)照組相比，觀察組患者入院時(shí)的血清Cys C、Hcy、MMP-9、MIF水平均明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

組別Cys C(mg/L)MIF(pg/L)Hcy(μmol/L)MMP-9(μg/L)對(duì)照組(n=96)1.06±0.15101.57±68.1614.39±2.68172.42±45.26觀察組(n=60)1.29±0.17124.31±67.2518.64±2.81212.58±51.27t值8.8482.0449.4585.121P值<0.010.021<0.01<0.01

2.2 AMBI并發(fā)下肢靜脈血栓與上述指標(biāo)相關(guān)性分析

對(duì)于AMBI并發(fā)下肢靜脈血栓的血清相關(guān)指標(biāo)采用采用Spearman’s 等級(jí)檢驗(yàn)進(jìn)行相關(guān)性分析，血清Cys C、Hcy、MMP-9、MIF水平與其呈現(xiàn)正相關(guān)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3AMBI并發(fā)下肢靜脈血栓與上述指標(biāo)相關(guān)性分析

2.3 兩組患者入院時(shí)NIHSS、Barthel指數(shù)變化

入院時(shí)觀察組患者的NIHSS評(píng)分明顯高于對(duì)照組，Barthel指數(shù)明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者入院時(shí)NIHSS、Barthel指數(shù)變化

2.4 不同預(yù)后患者入院時(shí)的血清Cys C、MIF、Hcy、MMP-9水平比較

與預(yù)后良好組相比，預(yù)后不良組患者的血清Cys C、Hcy、MMP-9水平均明顯升高，血清MIF水平明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

組別Cys C(mg/L)MIF(pg /L)Hcy(μmol/L)MMP-9(μg/L)預(yù)后良好組(n=23)1.17±0.14108.85±54.3716.55±2.47198.65±46.37預(yù)后不良組(n=37)1.36±0.18136.37±65.3220.03±2.85223.10±49.82t值4.3111.7644.8321.897P值<0.010.042<0.010.031

3 討論

AMBI患者病情多較為危重，臥床比例較重，多易發(fā)DVT，并加重急性腦梗死的病情[8]。調(diào)查顯示，DVT與AMBI存在類似的危險(xiǎn)因素，其中血脂異常是DVT和AMBI的主要誘因以及危險(xiǎn)因素；吸煙可以造成患者纖維蛋白原水平以及血小板聚集性增加；糖尿病可以一定程度損傷患者內(nèi)皮功能；高血壓可以機(jī)械性地?fù)p傷患者的血管內(nèi)皮，機(jī)體合成自由基能力增加，增加白細(xì)胞粘附的強(qiáng)度[9]。除此之外，AMBI患者多出現(xiàn)大面積的梗死水腫，利尿脫水藥物的大劑量應(yīng)用，可以對(duì)液體的入量進(jìn)行很好的限制，患者球麻痹或者昏迷時(shí)，會(huì)出現(xiàn)液體攝入不足以及吞咽困難，從而引起不同程度的血容量不足，促使血液處于高凝狀態(tài)。另外，AMBI患者出現(xiàn)大面積多處腦梗死，常常會(huì)由于導(dǎo)尿、臥床、嗆咳、昏迷等，誘發(fā)尿路以及肺部感染，進(jìn)而使患者內(nèi)皮損傷的程度加重，誘發(fā)DVT的發(fā)生[10]。AMBI患者多出現(xiàn)肢體功能障礙，制動(dòng)患肢，肌肉泵對(duì)下肢血液進(jìn)行擠壓，降低下肢靜脈血液流速，形成渦流，內(nèi)源性凝血系統(tǒng)被激活，血小板逐漸向邊流流動(dòng)，促進(jìn)DVT的形成，加重腦梗死病情。

MIF是機(jī)體內(nèi)一種多效能且高度恒定的細(xì)胞因子，由于其特殊結(jié)構(gòu)，既是一種激素，也是一種細(xì)胞因子。研究顯示MIF具有多方面的功能，可以對(duì)巨噬細(xì)胞的趨化作用產(chǎn)生抑制，對(duì)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能作用重大。另外，MIF還是一種糖皮質(zhì)激素和垂體激素的負(fù)反饋調(diào)節(jié)劑，對(duì)機(jī)體內(nèi)氧化還原反應(yīng)以及互變異構(gòu)反應(yīng)具有較好的催化作用[11]。AMBI動(dòng)脈粥樣硬化是其主要的病理特征，在誘發(fā)DVT病發(fā)過(guò)程中作用顯著。而MIF可以通過(guò)對(duì)巨噬細(xì)胞的游走進(jìn)行抑制，局部炎癥反應(yīng)加劇，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化具有很好的促進(jìn)作用，還可以使細(xì)胞粘附因子的合成分泌量增加，粘附因子在血管平滑肌以及血管內(nèi)皮細(xì)胞中存在時(shí)，也可以一定程度增加機(jī)體MIF含量，在動(dòng)脈粥樣硬化具有一定的促進(jìn)作用[12]，故與AMBI并發(fā)DVT呈現(xiàn)正相關(guān)。MMP-9可以對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生較好地降解作用，使平滑肌細(xì)胞發(fā)生遷移，影響梗死患者斑塊的穩(wěn)定性，另外其還可以對(duì)患者血腦屏障產(chǎn)生破壞作用，炎癥反應(yīng)加劇，加重腦損傷，進(jìn)而促進(jìn)DVT的形成[13]。血清Cys C水平的升高引發(fā)AMBI并發(fā)DVT，可能是由于其參與炎癥反應(yīng)以及血管損傷的整個(gè)過(guò)程，Cys C可以對(duì)抗蛋白酶和血管壁蛋白酶的平衡進(jìn)行調(diào)節(jié)，而其中蛋白酶K對(duì)于主動(dòng)脈彈力層破裂的作用顯著，血管壁發(fā)生損傷后，可以促進(jìn)組織蛋白酶反應(yīng)的加劇、損傷炎性因子，血清Cys C水平增加調(diào)控抑制劑與蛋白酶的平衡，是AMBI的重要危險(xiǎn)因素，誘導(dǎo)DVT的形成。文中預(yù)后結(jié)果提示，預(yù)后較差的AMBI并DVT患者可能是由于機(jī)體炎癥狀態(tài)相對(duì)較重，對(duì)多處腦血管組織損傷較重，進(jìn)而下肢靜脈血栓狀態(tài)嚴(yán)重，對(duì)預(yù)后產(chǎn)生影響[14]。研究顯示，血清MIF水平參與腦梗死患者神經(jīng)功能損傷作用，其可以對(duì)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用產(chǎn)生抑制作用，增加細(xì)胞中NF-kB含量，誘導(dǎo)更多的炎癥因子產(chǎn)生，加重炎癥反應(yīng)以及腦損傷[15-16]，患者神經(jīng)功能以及日常生活能力相對(duì)較差。

綜上所述，AMBI并發(fā)下肢靜脈血栓患者血清Cys C、MIF水平相對(duì)較高，神經(jīng)功能損傷以及日常生活能力較差，且血清Cys C、MIF水平的升高與患者預(yù)后不良關(guān)系密切。