瘤段切除復合 60鈷輻照滅活回植治療四肢惡性骨腫瘤

張帥 王嘉嘉 徐美濤 許建中 謝肇 王序全

作者單位：400038 重慶，陸軍軍醫(yī)大學附屬西南醫(yī)院骨科

目前，對于大部分四肢惡性骨腫瘤，瘤段切除是主要的手術方式，同時輔以化療、放療或靶向藥物治療等。腫瘤瘤段切除后殘留骨缺損如何進行重建尚無定論，匹配度和穩(wěn)定性是主要的、需要克服的技術難題。目前常用的有腫瘤型人工假體、大段同種異體骨等。不同的重建方式有不同的優(yōu)缺點，較多文獻已證實，假體重建長期無菌性松動率較高，大段同種異體骨重建早期功能好，但發(fā)生病理性骨折、骨不連等并發(fā)癥較多[1-2]。1968 年，Spira和 Lubin[3]首次報道了應用滅活回植的方法對惡性骨腫瘤進行保肢治療。但是這種重建方式并沒有得到廣泛應用，部分文獻顯示與假體或同種異體骨重建相比，在特定病例中，滅活回植是一種更經(jīng)濟、匹配度更好的方式，也可以獲得長期的生物學重建。我科在 2005 年開始嘗試應用60鈷輻照滅活回植的方式對四肢惡性骨腫瘤切除后骨缺損進行重建，本研究主要觀察了其中長期臨床隨訪效果，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、納入與排除標準

1. 納入標準：( 1 ) 2005 年 1 月至 2017 年 12月，于我科采用瘤段切除復合60鈷輻照滅活回植的方法者；( 2 ) 惡性骨腫瘤或波及范圍較廣的侵襲性良性骨腫瘤者；( 3 ) 在影像學上以成骨、硬化為主或溶骨范圍小者；( 4 ) 腫瘤未侵犯關節(jié)面者；( 5 )患者及家屬理解并自愿選擇該手術方案者。

2. 排除標準：( 1 ) 影像學上提示腫瘤以溶骨為主，破壞范圍較大者；( 2 ) 腫瘤靠近關節(jié)面，瘤段切除后無法有效內(nèi)固定者；( 3 ) 患者及家屬選擇其它手術方式者。

本研究共納入 26 例，男 14 例，女 12 例，平均年齡 25.8 ( 9～63 ) 歲。腫瘤部位：股骨 15 例，脛骨 10 例，肱骨 1 例。腫瘤類型：尤文肉瘤 5 例，骨肉瘤 13 例，軟骨肉瘤 1 例，惡性纖維組織細胞瘤2 例，轉移癌 5 例 ( 表 1 )。術前通過體格檢查、X 線片、全身骨顯像和核磁共振檢查，充分顯示腫瘤的范圍和局部的骨質情況。對于骨肉瘤和尤文肉瘤采用相似的新輔助化療 1～3 周期，每周期間隔 3 周，根據(jù)化療效果決定術后是沿用術前化療方案或更改藥物。常用藥物為：阿霉素 ( 60 mg / m2)，順鉑( 100 mg / m2)，異環(huán)磷酰胺 ( 1.2 g / m2/ 天 )，氨甲蝶呤 ( 12 g / m2)。僅 1 例因腫瘤邊緣切除行放療。

二、手術操作

術前獲得患者及家屬知情同意，特別應交代不同重建方式的優(yōu)缺點，患者及家屬自愿選擇60鈷輻照滅活回植的方式進行重建。手術主要分三步：首先根據(jù)術前 X 線片、全身骨顯像及核磁共振等影像學檢查決定所需切除瘤段長度及需切除軟組織范圍，完整切除腫瘤；其次，清理瘤段附著的軟組織，僅保留部分重要肌腱或韌帶的止點，同時盡可能刮除骨內(nèi)的腫瘤組織，清理出的骨與軟組織腫瘤組織送病理檢查。清理后的瘤段兩層無菌塑料袋及兩層無菌敷料包裹，送院內(nèi)輻照中心行60鈷輻照滅活，滅活時間約 30 min，總劑量約 50 Gy，瘤段送出至回手術室時間約 45～50 min。60鈷輻照滅活期間，手術區(qū)域多點取材送冰凍病理檢查，觀察切緣有無腫瘤殘留以保障切緣安全，同時手術創(chuàng)面高滲鹽水浸泡，生理鹽水反復沖洗創(chuàng)面，徹底止血；最后，待60鈷輻照滅活瘤段送回手術間后回填骨缺損處，常用固定方式包括鋼板螺釘或髓內(nèi)釘?shù)?。早期幾例患者，為進一步證實60鈷輻照滅活對腫瘤細胞的殺傷作用，我們?nèi)〔糠譁缁詈蠊墙M織送病理檢查，術后病理證實滅活骨無活的腫瘤細胞。近幾年，為促進截骨端早期骨愈合，研究取部分自體髂骨植于截骨端。

術后，每例均采用標準圍手術期處理方案，包括靜脈注射抗生素直至所有的引流管拔除、物理方式預防深靜脈血栓、患肢功能鍛煉和疼痛控制等。手術后，患者通常臥床 5～7 天，3 個月內(nèi)拐杖不負重活動。術后 3～6 個月，根據(jù)復查 X 線片截骨端骨愈合情況逐漸由部分負重過渡到完全負重，若超過6 個月截骨端仍愈合欠佳，則患肢繼續(xù)扶拐保護。對于部分截骨端靠近膝關節(jié)的患者，為保持膝關節(jié)及截骨端的穩(wěn)定并防止膝部螺釘松動，術后第 6～8 周應用支具固定。

三、術后隨訪

分別于術后第 1 個月、第 3 個月、第 6 個月、1 年及每隔 1 年，對患者進行影像學評價，觀察遠處轉移、局部復發(fā)、骨愈合、肢體功能、內(nèi)固定及并發(fā)癥等情況。同時，患者通過郵件、電話、微信等方式和我們保持聯(lián)系。末次隨訪時應用 MSTS 評分系統(tǒng)對患肢功能進行評估，該系統(tǒng)是基于以下6 個參數(shù)，包括行走能力、疼痛、情感接受度、功能活動、使用外部支持和步態(tài)[4]。所有尤文肉瘤和骨肉瘤患者接受術后化療。

結 果

所有患者詳細資料及功能情況，包括并發(fā)癥、相應的處理及愈后 ( 表 1 )。末次平均隨訪時間 74.3( 7～141 ) 個月。16 例 ( 61.5% ) 獲得無瘤生存，8 例( 30.8% ) 死亡，2 例 ( 7.7% ) 帶瘤生存。3 例 ( 11.5% )在滅活骨以外組織內(nèi)腫瘤復發(fā)，行截肢手術。3 例( 編號 3，12 和 22 ) 死亡的骨肉瘤患者均表現(xiàn)為明顯較大的軟組織腫塊，且對化療不敏感。在 8 例死亡的患者中，7 例因為遠處轉移，1 例死于化療后凝血功能障礙及心肌損傷。1 例脛骨近端骨肉瘤 ( 編號 8 )的患者術后 72 個月發(fā)現(xiàn)肺部轉移，在其它醫(yī)院手術切除轉移灶并繼續(xù)化療 ( 具體用藥不詳 )，末次隨訪時，該患者仍帶瘤生存。1 例腎癌股骨骨轉移患者術后 1 年發(fā)現(xiàn)全身多處轉移，未手術，規(guī)律口服靶向藥物阿帕替尼，目前帶瘤生存。

表1 26 例臨床資料及結果Tab.1 Details and treatment results of the 26 patients

術中及術后病理證實，瘤段邊緣未見腫瘤，滅活骨亦未見活的腫瘤細胞。末次隨訪時，平均的MSTS 評分為 81.9% ( 43.3%～93.3% )。大多數(shù)患者截骨端獲得了牢固的骨愈合，有 3 例 ( 11.5% ) ( 編號6，17 和 20 ) 骨不連，更換內(nèi)固定并取自體髂骨植骨進行翻修，2 例 ( 編號 3 和 5 ) 因術后不久截肢和死亡未觀察到骨愈合，1 例 ( 3.8% ) ( 編號 14 ) 因延遲愈合行截骨端自體髂骨植骨。根據(jù)文獻對截骨端進行放射學骨愈合評估，即截骨端應有連續(xù)性骨痂通過且截骨線消失[5]。對于腫瘤滅活回植后截骨端延遲愈合診斷目前尚無統(tǒng)一的標準，研究認定為術后 10 個月截骨端無明顯骨痂生長為延遲愈合診斷標準。根據(jù)以上標準，除 2 例因死亡及截肢未觀察到骨愈合外，24 例平均骨愈合時間為 11.3 ( 6～16 ) 個月。本研究觀察到行自體髂骨植骨或截骨端堅強固定的病例骨愈合較快。

26 例中有 12 例 ( 46.2% ) 術后出現(xiàn)并發(fā)癥，最主要的并發(fā)癥是骨不連、感染、內(nèi)固定失效及骨吸收等。3 例骨不連患者行自體髂骨植骨及內(nèi)固定更換翻修手術。所有骨不連及骨延遲愈合的患者再次手術后 3～5 個月出現(xiàn)骨愈合，部分病例 ( 編號 2，9，10 和 11 ) 滅活骨出現(xiàn)骨吸收情況，特別是在長期隨訪的患者。2 例因手術及長期臥床出現(xiàn)深靜脈血栓，1 例因手術牽拉出現(xiàn)腓總神經(jīng)損傷，術后約6 個月腓總神經(jīng)功能完全恢復。2 例出現(xiàn)切口感染，其中 1 例經(jīng)過清創(chuàng)、換藥、靜脈應用抗生素感染控制，另外 1 例因皮瓣壞死較大，行清創(chuàng)及皮瓣轉移植皮術后感染控制。

典型病例：患者，男，15 歲，因發(fā)現(xiàn)右小腿中段腫痛 2 個月入我院?；颊?2 個月前無明顯誘因逐漸出現(xiàn)右小腿中段腫痛，活動后疼痛加重，休息后略緩解。入我院后行 X 線片及核磁共振檢查，示右脛骨中段溶骨性骨質破壞，破壞區(qū)周圍可見軟組織腫塊。行切開活檢示尤文肉瘤。術前化療：阿霉素90 mg 24 h 緩慢靜滴，順鉑 120 mg 24 h 緩慢靜滴，用藥 2 周后，異環(huán)磷酰胺 1.8 g 靜滴，1 次 / 日，連續(xù) 5 天?；熞谎h(huán)后患者家屬要求行保肢手術，遂行右脛骨中段骨腫瘤瘤段切除、60鈷輻照滅活回植、鋼板螺釘內(nèi)固定術。術后病理檢查仍為尤文肉瘤，切口一期愈合。術后 1 個月開始化療，化療方案同術前，因明顯骨髓抑制及胃腸道反應，術后僅化療一循環(huán)，患者及家屬拒絕繼續(xù)化療。術后 2 天開始行患肢屈伸功能鍛煉，術后 6 個月開始部分負重，逐漸過渡到完全負重。術后 1 年截骨端完全愈合，術后 3 年取出內(nèi)固定，末次隨訪時患肢功能良好，MSTS 評分為 93.3% ( 圖 1 )。

圖1 患者，男，15 歲，右脛骨中段尤文肉瘤 a～b：脛骨中段溶骨性 X 線片表現(xiàn)；c：MRI 提示右脛骨中段溶骨性骨質破壞，腫瘤侵犯周圍軟組織；d：腫瘤瘤段切除滅活回植重建骨缺損；e：術后 5 天正側位 X 線片；f：術后 3 年取出內(nèi)固定后正側位 X 線片F(xiàn)ig.1 A 15-year-old male patient with Ewing sarcoma a - b: X-rays of osteolytic changes of the tibia; c: MRI showed osteolytic destruction of the tibia, and the tumor invaded the surrounding soft tissues; d: Re-implantation of the irradiated bone segment into the excision site after en-bloc excision; e: Anteroposterior and lateral X-rays 5 days after the surgery; f:Anteroposterior and lateral X-rays after implant removal 3 years after the surgery

討 論

四肢惡性骨腫瘤發(fā)病率較低，但致死率及致殘率仍較高[6]。隨著影像學技術的進步和重建方式的不斷發(fā)展，保肢通常是第一治療選擇，和截肢相比，可以獲得相似的 5 年生存率及無病生存期，也可以因肢體保留而獲得更好的心理接受度[7]。雖然有些研究者認為保肢手術可能會增加復發(fā)率及轉移率，降低整體生存期，但目前尚無確切的證據(jù)證明，即使在一些切緣不充分或者經(jīng)過不恰當放化療的患者[8]。

腫瘤瘤段切除后如何重建骨缺損目前尚無定論。腫瘤型假體重建是目前保肢手術主要的重建方式，可以提供初始穩(wěn)定性、早期負重活動，假體也易于獲得，經(jīng)過 20 多年的發(fā)展，手術操作技術相對成熟，在國內(nèi)已大規(guī)模開展。但長期臨床隨訪證明，假體重建也不是萬能的，也會產(chǎn)生較多并發(fā)癥，如感染、假體磨損、無菌性松動等，10 年內(nèi)翻修率偏高[9-11]。隨著越來越多的患者獲得更長的生存期，這就要求手術醫(yī)生進一步提高手術技巧，改善假體制造工藝，提高假體生存時間或者探索更好的重建方式，特別是生物學重建。大段同種異體骨重建是另外一種常見的生物學重建方式，早期治療效果較好，但中晚期骨折、關節(jié)退變等并發(fā)癥發(fā)生率較高[2]。此外，在大多數(shù)地區(qū)，同種異體骨獲取困難且在國內(nèi)有可能存在一些倫理問題。

1968 年，Spira 和 Lubin[3]首次報道了應用滅活回植的方法對惡性骨腫瘤進行保肢治療。腫瘤切除后應用輻照、冷凍或加熱等方式進行滅活，滅活后回植骨缺損處和假體重建相比，該重建方式更經(jīng)濟，生物學重建更易被患者及家屬接受[12-14]。高壓蒸汽和煮沸的滅活方式可以使腫瘤細胞完全壞死，但也導致瘤段的生物學及生物力學性能明顯降低，對骨膠原基質和骨蛋白產(chǎn)生不可逆的損害[12]。液氮是一種有效且容易獲得的低溫劑，快速冷凍和緩慢解凍可導致組織破壞，而慢速冷凍和快速解凍則對組織損傷不大[13]。目前，腫瘤瘤段切除后應用液氮滅活回植的文獻較少，能查到的英文文獻僅有2 篇。在一項回顧性研究中，Abdel 等[15]觀察了液氮滅活回植重建骨缺損的療效，在末次隨訪時，10 例患者全部存活，局部無復發(fā)，身體其它部位也沒有轉移，截骨端均獲得了牢固的骨愈合。因此，筆者認為在合適選擇的患者，液氮滅活回植是一種較好的、可供選擇的保肢方法，但仍需要更大宗病例及更長時間的隨訪證明其遠期效果。

應用輻照滅活回植的方式進行保肢，目前已有一些文獻報道[6,14,16-21]。對于以硬化為主或溶骨較小的未侵犯關節(jié)的骨腫瘤，輻照滅活回植和其它幾種保肢的重建方式相比有以下幾項優(yōu)勢：( 1 ) 腫瘤瘤段切除后體外輻照滅活，避免了對非切除骨、手術創(chuàng)面健康組織的輻射損傷；( 2 ) 輻照滅活回植更經(jīng)濟、匹配度更好，可以獲得長期的生物學重建，盡可能保留了自身關節(jié)，避免了假體磨損引起的翻修問題；( 3 ) 和大段同種異體骨相比，克服了異體骨來源困難問題，也避免了異體骨可能發(fā)生的排斥反應和疾病傳播；( 4 ) 在青少年患者，不切除正常的骺板可以盡可能避免在假體置換中經(jīng)常觀察到的明顯的肢體不等長。但對于輻照的劑量尚無統(tǒng)一的標準，文獻報道 50～300 Gy 輻照劑量滅活骨均未見復發(fā)[6,14,16-18,20-21]。在一項組織病理學研究中，Davidson等[16]采用 50 Gy 的輻照總量進行照射，發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞完全壞死，局部未見復發(fā)及輻射誘發(fā)產(chǎn)生的惡性腫瘤。他們認為不必要再增加更大的輻照劑量，那樣只會加重對骨骼的損傷。另外一些文獻也證實這種觀點，認為 50 Gy 的輻照總量足以使腫瘤細胞100% 死亡[19,22]。Sabo 等[23]和 Currey 等[24]已經(jīng)證實輻射劑量和骨的強度成反比，高劑量的輻照會降低滅活骨的血管再生及骨傳導能力，因此增加骨愈合的時間甚至產(chǎn)生骨不連?；谝陨峡紤]，筆者選擇了 50 Gy 作為輻照總量。

與假體重建、大段同種異體骨重建等保肢方式相比，尚無證據(jù)表明輻照滅活回植的方式有更高的復發(fā)率，而且過去 20 年文獻提示輻照滅活后滅活骨內(nèi)很少有復發(fā)的。在筆者的病例中觀察到有 3 例手術創(chuàng)面內(nèi)復發(fā)，滅活骨內(nèi)未見復發(fā)，考慮最可能的原因為腫瘤切緣不充分。通過仔細的術前規(guī)劃，影像學確定腫瘤大致侵犯范圍，術中切緣行冰凍病理檢查，應用恰當?shù)姆呕煼桨?，筆者相信局部復發(fā)率會進一步降低。

在筆者研究中，26 例有 3 例 ( 11.5% ) 發(fā)生骨不連、1 例延遲愈合 ( 3.8% )，發(fā)生率和其它同樣應用瘤段滅活回植方式保肢的文獻報道相似[6,16,18,21-22]。在一些病例中，筆者發(fā)現(xiàn)干骺端的截骨較骨干處的截骨更容易愈合，因病例數(shù)較少沒有進行統(tǒng)計學分析，Krieg 等[25]在他們的研究中也發(fā)現(xiàn)了這種現(xiàn)象，筆者認為可能與干骺端血供更豐富有關。精確的解剖復位、牢固的內(nèi)固定加充分的軟組織覆蓋是截骨端骨愈合最關鍵的因素，為促進截骨端早日愈合，術中部分病例在滅活回植基礎上對截骨端選擇了自體髂骨植骨，效果不錯。從理論上講，大段的滅活回植骨放射學重塑是有限的，滅活骨的完全重建是不可能的，滅活骨的骨干仍是死骨框架并且需要長期的內(nèi)固定保護?；谶@個原因，部分學者采用帶血管蒂的腓骨移植入滅活骨髓腔內(nèi)，以增強骨骼強度并促進骨愈合及骨重建[6,16,26]。本組病例中發(fā)現(xiàn)部分滅活骨出現(xiàn)骨質吸收的現(xiàn)象，特別是在長期隨訪的患者。因此，在部分病例中截骨端骨愈合后取出內(nèi)固定可能是不恰當?shù)模档霉P者反思并進一步改善治療方案。當然，還需要更長期的隨訪，需要在翻修時取出滅活骨進行病理檢查及組織細胞培養(yǎng)來觀察是否存活及其成骨情況。

本組病例中，發(fā)生感染、骨不連、骨折和骨吸收等早期或晚期并發(fā)癥有 12 例，與中長期隨訪的假體重建方式相比，其并發(fā)癥發(fā)生率 ( 46.2% ) 及再手術率 ( 34.6% ) 偏高，假體重建腫瘤切除后殘留大段骨缺損仍是大多數(shù)肢體惡性骨腫瘤保肢的首選。但和部分應用大段同種異體骨重建方式的文獻相比[2,9]，其中長期并發(fā)癥及再手術率并無明顯增高。為降低并發(fā)癥，下一步筆者考慮在滅活回植基礎上增加一些新的技術，如滅活骨復合人工假體、滅活骨復合自體腓骨移植及滅活骨更充分的軟組織覆蓋( 必要時肌皮瓣轉移 ) 等。另外需要指出的是本研究的隨訪率只有 60.5%，這可能對總體隨訪結果有影響，特別是對腫瘤復發(fā)率、轉移率、無瘤生存期及帶瘤生存期等腫瘤學預后評價方面，還需要進一步隨訪以求得出更全面的數(shù)據(jù)?？傊?，鑒于筆者的中長期隨訪結果及總體經(jīng)驗，瘤段切除復合60鈷輻照滅活回植并發(fā)癥發(fā)生率及再手術率偏高，對一些特定選擇的病例 ( 以硬化成骨為主或溶骨較少的骨腫瘤 )，目前仍具有實用價值，可以作為多種保肢手段的有益補充。