頭孢他啶-阿維巴坦藥品說(shuō)明書(shū)

趙錦錦 編譯，張菁 校審

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所，上海 200040)

1 前言

2015年2月25日被食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的新藥頭孢他啶-阿維巴坦注射劑，由半合成頭孢菌素頭孢他啶五水合物和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑阿維巴坦鈉組成，用于治療革蘭陰性菌感染，尤其是耐藥菌引起的嚴(yán)重感染，適應(yīng)證為18歲及以上患者由敏感革蘭陰性菌引起的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染(complicated intra-abdominal infections, cIAI)(聯(lián)合甲硝唑)、復(fù)雜性尿路感染(complicated urinary tract infections, cUTI)(包括腎盂腎炎)和醫(yī)院獲得性細(xì)菌性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)細(xì)菌性肺炎(hospital-acquired bacterial pneumonia and ventilator-associated bacterial pneumonia , HABP/VABP)。

2 藥品說(shuō)明

本藥通用名為頭孢他啶-阿維巴坦(ceftazidimeavibactam)，商品名為AVYCAZ。

2.1 頭孢他啶

頭孢他啶是一種半合成的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物，見(jiàn)圖1。

化學(xué)名稱(chēng)：(6R，7R，Z)-7-(2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(2-羧基-2-丙基氧基亞胺基)乙?；?-8-氧代-3-(吡啶鎓-1-基甲基)-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯五水合物；分子量：636.6；分子式：C22H32N6O12S2。

2.2 阿維巴坦

化學(xué)名稱(chēng)：[(2S，5R)-2-氨基甲?；?7-氧代-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-6-基]硫酸鈉，見(jiàn)圖2；分子量：287.23；分子式：C7H10N3O6SNa。

2.3 劑型和強(qiáng)度

AVYCAZ(頭孢他啶和阿維巴坦)注射劑是一種白色至黃色的無(wú)菌粉末，2.5g單劑玻璃小瓶?jī)?nèi)含有2g頭孢他啶(相當(dāng)于2.635g無(wú)菌頭孢他啶五水合物/碳酸鈉)和0.5g阿維巴坦(相當(dāng)于0.551g無(wú)菌阿維巴坦鈉)，碳酸鈉含量為每瓶239.6mg?；旌衔锏目傗c含量約為每瓶146mg(6.4Eq)。

圖1 頭孢他啶五水合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖2 阿維巴坦鈉的化學(xué)結(jié)構(gòu)

3 適應(yīng)證和用法

3.1 cIAI

AVYCAZ聯(lián)合甲硝唑用于治療18歲及以上患者由下列敏感革蘭陰性菌：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌、陰溝腸桿菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、弗氏檸檬酸桿菌復(fù)合體和銅綠假單胞菌引起的cIAI。

3.2 cUTI(包括腎盂腎炎)

AVYCAZ用于治療18歲及以上患者由下列敏感革蘭陰性菌：大腸埃希菌，肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌復(fù)合體、奇異變形桿菌和銅綠假單胞菌引起的cUTI(包括腎盂腎炎)。

3.3 HABP/VABP

AVYCAZ用于治療18歲及以上患者由下列敏感革蘭陰性菌：肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、黏質(zhì)沙雷菌、奇異變形桿菌、銅綠假單胞菌和流感嗜血桿菌引起的HABP/VABP。

3.4 用法

為了減少耐藥細(xì)菌情況的發(fā)生發(fā)展，保持AVYCAZ和其他抗菌藥物的有效性，AVYCAZ應(yīng)僅用于治療已被證明或強(qiáng)烈懷疑是由敏感細(xì)菌引起感染性疾病。當(dāng)細(xì)菌培養(yǎng)和敏感性結(jié)果已知時(shí)，在決定是否選用或調(diào)整抗菌藥物治療方案時(shí)應(yīng)考慮本藥。缺乏上述結(jié)果時(shí)，可參考當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)資料和敏感性信息，對(duì)經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療選擇提供支持。

4 用量和給藥方式

4.1 推薦劑量

對(duì)于18歲及以上腎功能正常的患者，AVYCAZ的推薦劑量是每8h 2.5g(頭孢他啶2g和阿維巴坦0.5g)，靜脈輸注2h以上。治療cIAI，應(yīng)聯(lián)合使用甲硝唑。

內(nèi)生肌酐清除率(CrCl)＞50mL/min的患者的AVYCAZ推薦劑量見(jiàn)表1。

4.2 腎功能不全患者的劑量調(diào)整

表2列出了不同程度腎功能患者的推薦AVYCAZ劑量。對(duì)于腎功能改變的患者，至少應(yīng)每日監(jiān)測(cè)CrCl并據(jù)此調(diào)整AVYCAZ的劑量，特別是在治療早期。

4.3 用于給藥的AVYCAZ溶液的制備

表1 不同適應(yīng)證時(shí)AVYCAZ2.5g(頭孢他啶2g和阿維巴坦0.5g)的用量

AVYCAZ以干粉形式提供，靜脈輸注前需使用無(wú)菌技術(shù)進(jìn)行配制和稀釋。

(1)用10mL下列溶液之一在AVYCAZ小瓶中與粉末進(jìn)行配制：

①無(wú)菌注射用水(美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn))；

②0.9%的氯化鈉注射液(生理鹽水)(美國(guó)藥典標(biāo) 準(zhǔn))；

③5%葡萄糖注射液(美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn))；

④葡萄糖注射液和氯化鈉注射液的所有組合，最高含2.5%葡萄糖和0.45%氯化鈉(美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn))；

⑤乳酸林格氏注射液(美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn))。

(2)輕輕混合。配制的AVYCAZ溶液含約0.167g/mL的頭孢他啶和約0.042g/mL的阿維巴坦。最終體積約為12mL。配制而成的溶液不能直接輸注，靜脈輸注前必須進(jìn)行稀釋。

(3)通過(guò)從配制溶液的小瓶中取出適當(dāng)體積來(lái)準(zhǔn)備靜脈輸注所需的劑量，見(jiàn)表3。

(4)在輸注之前，從與混合粉末相同的稀釋劑(注射用無(wú)菌水除外)配制成的AVYCAZ溶液中取出適當(dāng)體積進(jìn)行進(jìn)一步稀釋?zhuān)赃_(dá)到總體積50mL(頭孢他啶0.04g/mL和阿維林達(dá)0.01g/mL)至250mL(頭孢他啶0.008g/mL和阿維林達(dá)0.002g/mL)。如果使用無(wú)菌注射用水進(jìn)行配制，則可使用任何其他適當(dāng)?shù)南♂寗┻M(jìn)行稀釋。

(5)輕輕混合并確保溶質(zhì)完全溶解。給藥前肉眼觀察稀釋后用于給藥的AVYCAZ溶液中的顆粒物質(zhì)和變色(顏色范圍為從透明至淡黃色)。

(6)輸液袋中已稀釋的AVYCAZ溶液在室溫狀態(tài)下應(yīng)于12h以?xún)?nèi)使用。

表2 腎功能不全患者的推薦AVYCAZ劑量

表3 AVYCAZ劑量準(zhǔn)備

(7)輸液袋中已稀釋的AVYCAZ溶液應(yīng)在冷藏2～8℃(36～46℉)狀態(tài)下儲(chǔ)存24h以?xún)?nèi)，隨后應(yīng)在室溫狀態(tài)下儲(chǔ)存12h以?xún)?nèi)使用。

4.4 藥物相容性

用于給藥的AVYCAZ溶液的稀釋范圍從頭孢他啶0.008g/mL+阿維巴坦0.002g/mL到頭孢他啶0.04g/mL+阿維巴坦0.01g/mL，與輸液袋中更常用的靜脈輸注液相容(包括Baxter?Mini-BagPlus?)，例如：

(1)0.9%的氯化鈉注射液(生理鹽水)(美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn))；

(2)5%葡萄糖注射液(美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn))；

(3)葡萄糖注射液和氯化鈉注射液的所有組合，含最高2.5%葡萄糖，和0.45%氯化鈉(美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn))；

(4)乳酸林格氏注射液(美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn))；

(5)含有0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液的Baxter? Mini-Bag Plus?；

對(duì)于靜脈輸注的相容性，肉眼檢查評(píng)估AVYCAZ與其它藥品在室溫下以1：1的體積比混合的模擬Y-位點(diǎn)相容性，并在混合后0、1和4h測(cè)量濁度和顆粒物質(zhì)。與0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液或乳酸林格氏注射液作為稀釋劑共同輸注相容的藥物包括：達(dá)托霉素、鹽酸右美托咪定、鹽酸多巴胺、呋塞米、硫酸慶大霉素、亞胺培南-西司他丁、硫酸鎂、重酒石酸去甲腎上腺素、鹽酸去氧腎上腺素、抗利尿激素、維庫(kù)溴銨。與0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液作為稀釋劑共同輸注相容的藥物包括：厄他培南鈉、磷酸鉀、甘油磷酸鈉。與5%葡萄糖注射液或乳酸林格氏注射液作為稀釋劑共同輸注相容的藥物包括：肝素鈉、利奈唑胺、硫酸妥布霉素。只與一種稀釋劑共同輸注相容的藥物包括：美羅培南(僅0.9%氯化鈉注射液稀釋劑)、碳酸氫鈉(僅5%葡萄糖注射液稀釋劑)、磷酸替唑胺(僅5%葡萄糖注射稀釋劑)、氯化鉀(僅乳酸林格氏注射稀釋劑)。以上未提及的藥品不應(yīng)與AVYCAZ通過(guò)相同的靜脈輸注管(或套管)共同給藥。

4.5 配制溶液的儲(chǔ)存

在用合適的稀釋劑配制AVYCAZ溶液時(shí)不應(yīng)＞30min，隨后應(yīng)轉(zhuǎn)移并在合適的輸液袋中稀釋。再用合適的稀釋劑稀釋配制的溶液后，輸液袋中的AVYCAZ溶液在室溫下可穩(wěn)定儲(chǔ)存12h。輸液袋中已稀釋的AVYCAZ溶液應(yīng)在冷藏2～8℃(36至46℉)狀態(tài)下儲(chǔ)存24h以?xún)?nèi)，隨后應(yīng)在室溫狀態(tài)下儲(chǔ)存12h以?xún)?nèi)使用。

5 禁忌癥

AVYCAZ禁用于已知對(duì)含AVYCAZ(頭孢他啶和阿維巴坦)組分、含阿維巴坦組分或其他頭孢菌素類(lèi)藥物嚴(yán)重超敏反應(yīng)的患者。

6 注意事項(xiàng)和不良反應(yīng)

6.1 基線CrCl 30～50mL/min的cIAI患者中本藥療效降低

在cIAI的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，與CrCl＞50mL/min的患者相比，基線CrCl 30～50mL/min亞組的患者臨床治愈率較低(表4)。與接受美羅培南治療的患者相比，接受AVYCAZ聯(lián)合甲硝唑治療的患者臨床治愈率降低更為明顯。在這個(gè)亞組內(nèi)，接受AVYCAZ治療的患者的日平均劑量比目前推薦給CrCl 30～50mL/min的患者低33%。

在cUTI或HABP/VABP的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，中度腎功能不全(基線CrCl 30～50mL/min)患者中未觀察到臨床療效降低。

6.2 超敏反應(yīng)

在接受β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物治療的患者中曾報(bào)道過(guò)嚴(yán)重和有時(shí)致命的超敏(過(guò)敏)反應(yīng)和嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)。在開(kāi)始AVYCAZ治療之前，應(yīng)仔細(xì)詢(xún)問(wèn)是否對(duì)其他頭孢菌素類(lèi)，青霉素類(lèi)或碳青霉烯類(lèi)有過(guò)敏反應(yīng)。如果給青霉素或其他β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物過(guò)敏的患者使用本藥，請(qǐng)謹(jǐn)慎操作，因?yàn)楸舅帉?duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物有交叉過(guò)敏反應(yīng)。一旦發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，請(qǐng)立即停用AVYCAZ。

6.3 艱難梭菌相關(guān)性腹瀉(CDAD)

幾乎所有的全身性抗菌藥物，包括AVYCAZ，都報(bào)道了艱難梭菌相關(guān)性腹瀉的發(fā)生，其嚴(yán)重程度可從輕度腹瀉到致命性結(jié)腸炎?？咕幬镏委煏?huì)改變結(jié)腸的正常菌群，并可能導(dǎo)致艱難梭菌過(guò)度生長(zhǎng)。艱難梭菌產(chǎn)生毒素A和B，有助于CDAD的發(fā)展。高毒力艱難梭菌株的出現(xiàn)導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率增加，因?yàn)檫@種感染可能難以使用抗菌藥物治療且可能需要行結(jié)腸切除術(shù)。所有在抗菌藥物治療后出現(xiàn)腹瀉的患者都必須考慮CDAD。 據(jù)報(bào)道CDAD曾在抗菌藥物使用的2個(gè)月后發(fā)生，所以需要詳細(xì)詢(xún)問(wèn)用藥史。如懷疑或確認(rèn)CDAD，可能需要停用不直接針對(duì)艱難梭菌的抗菌藥物。維持水電解質(zhì)平衡，增加蛋白質(zhì)攝入量，監(jiān)測(cè)艱難梭菌的抗菌治療，并根據(jù)臨床指示進(jìn)行手術(shù)評(píng)估。

表4 cIAI患者中進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)：mMITTa人群中基線腎功能不同時(shí)的臨床治愈率

6.4 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)

在頭孢他啶治療的患者中曾出現(xiàn)癲癇發(fā)作、非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)(NCSE)、腦病、昏迷、撲翼樣震顫、神經(jīng)肌肉興奮性升高和肌陣攣，尤其是腎功能不全的患者。

6.5 細(xì)菌耐藥性的發(fā)展

在缺乏證明或未強(qiáng)烈懷疑細(xì)菌感染的情況下使用AVYCAZ可能并不能為患者帶來(lái)獲益，反而增加了細(xì)菌耐藥性發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。

7 不良反應(yīng)臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)

因?yàn)樗幬锱R床試驗(yàn)是在各種不同的條件下進(jìn)行的，所以在一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與另一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較，并且可能與臨床實(shí)踐中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不相符。

在cIAI、cUTI(包括腎盂腎炎)或HABP/VABP患者中進(jìn)行的6項(xiàng)陽(yáng)性對(duì)照臨床試驗(yàn)中對(duì)AVYCAZ進(jìn)行了評(píng)估。其中包括2項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，分別在cIAI患者和cUTI患者中進(jìn)行，以及4項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，分別在cIAI患者、cUTI患者(試驗(yàn)1)、cIAI或cUTI患者和頭孢他啶非敏感病原菌引起的HABP/VABP之一的患者(試驗(yàn)2)中進(jìn)行。試驗(yàn)1因只有一個(gè)對(duì)照組，故來(lái)自cUTI患者的數(shù)據(jù)被當(dāng)作該人群使用AVYCAZ安全性的主要數(shù)據(jù)集。cUTI患者中進(jìn)行的試驗(yàn)2為了防止混雜使用開(kāi)放設(shè)計(jì)和多種對(duì)照方案，但提供了支持性信息。6項(xiàng)臨床試驗(yàn)共包含1809名接受AVYCAZ治療的成年患者和1809名接受對(duì)照組治療的患者。

7.1 cIAI

cIAI患者中進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)包含529名使用每8h靜脈輸注AVYCAZ 2.5g(頭孢他啶2g和阿維巴坦0.5g)(輸注時(shí)間＞2h)聯(lián)合甲硝唑0.5g(輸注時(shí)間＞1h)治療的患者，和529名使用美羅培南治療的患者。使用AVYCAZ治療患者的中位年齡為50歲(范圍為18～90歲)，22.5%的患者年齡≥65歲?；颊咧饕獮槟行?62%)和高加索人(76.6%)。2.6%(14/529)接受AVYCAZ聯(lián)合甲硝唑治療的患者和1.3%(7/529)接受美羅培南治療的患者因發(fā)生不良反應(yīng)而中止治療。沒(méi)有導(dǎo)致中止治療的特定不良反應(yīng)。

接受AVYCAZ聯(lián)合甲硝唑治療的患者出現(xiàn)率≥5%的不良反應(yīng)為腹瀉，惡心和嘔吐。表5列出了Ⅲ期臨床試驗(yàn)中接受AVYCAZ聯(lián)合甲硝唑治療的患者出現(xiàn)率≥1%和高于對(duì)照組的不良反應(yīng)：

在cIAI患者中進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，接受AVYCAZ聯(lián)合甲硝唑治療的患者死亡率為2.5%(13/529)，接受美羅培南治療的患者中死亡率為1.5%(8/529)。在基線CrCl 30～50mL/min亞組的患者中，接受AVYCAZ聯(lián)合甲硝唑治療的患者死亡率為19.5%(8/41)，接受美羅培南治療的患者死亡率為7.0%(3/43)。在這個(gè)亞組內(nèi)，接受AVYCAZ治療的患者的日平均劑量比目前推薦用于CrCl 30～50mL/min的患者低33%。

腎功能正?；蜉p度不全的患者(基線CrCl＞50mL/min)，接受AVYCAZ聯(lián)合甲硝唑治療的患者死亡率為1.0%(5/485)，接受美羅培南治療的患者死亡率為1.0%(5/484)。造成死亡的原因各不相同，包括基礎(chǔ)感染的進(jìn)展，基線病原菌分離株對(duì)研究藥物無(wú)反應(yīng)以及手術(shù)干預(yù)的延遲。

7.2 cUTI(包括腎盂腎炎)

cUTI患者中進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)1包含511名接受每8h靜脈輸注AVYCAZ 2.5g(頭孢他啶2g和阿維巴坦0.5g)輸注時(shí)間＞2h的成年患者，和509例接受多利培南治療的成年患者。一些患者靜脈治療后，轉(zhuǎn)為口服抗菌藥物治療。接受AVYCAZ治療的患者的中位年齡為54歲(范圍18～89歲)，30.7%的患者年齡≥65歲?；颊咧饕獮榕?68.3%)和高加索人(82.4%)。CrCl＜30mL/min的患者被此項(xiàng)試驗(yàn)排除。試驗(yàn)1中無(wú)患者死亡。1.4%(7/511)接受AVYCAZ治療的患者和1.2%(6/509)接受多利培南治療的患者因發(fā)生不良反應(yīng)而中止治療。沒(méi)有導(dǎo)致中止治療的特定不良反應(yīng)。

表5 Ⅲ期臨床試驗(yàn)中接受AVYCAZ治療的患者出現(xiàn)率≥1%不良反應(yīng)

接受AVYCAZ治療的cUTI患者出現(xiàn)率≥3%的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心和腹瀉。表6列出了試驗(yàn)1中接受AVYCAZ治療的患者出現(xiàn)率≥1%和高于對(duì)照組的不良反應(yīng)。

7.3 HABP/VABP

HABP/VABP患者中進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)包含436名接受每8h靜脈輸注AVYCAZ 2.5g(頭孢他啶2g和阿維巴坦0.5g)輸注時(shí)間＞2h的成年患者，和434例接受美羅培南治療的成年患者。使用AVYCAZ治療的患者的中位年齡為66歲(范圍18～89歲)，54.1%的患者年齡≥65歲。患者主要是男性(74.5%)和亞洲人(56.2%)。接受AVYCAZ治療的患者死亡率為9.6%(42/436)，接受美羅培南治療的患者死亡率為8.3%(36/434)。3.7%(16/436)接受AVYCAZ的患者和3%(13/434)接受美羅培南的患者因發(fā)生不良反應(yīng)而中止治療。沒(méi)有導(dǎo)致中止治療的特定不良反應(yīng)。

接受AVYCAZ治療的cUTI患者出現(xiàn)率≥5%的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為腹瀉和嘔吐。表7列出了HABP/VABP患者中進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中接受AVYCAZ治療的患者出現(xiàn)率≥1%和高于對(duì)照組的不良反應(yīng)。

7.4 AVYCAZ和頭孢他啶的其他不良反應(yīng)

以下不良反應(yīng)是在AVYCAZ的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中發(fā)生率＜1%，并且未在其他說(shuō)明書(shū)中進(jìn)行過(guò)描述的：血液系統(tǒng)疾病-血小板減少癥，血小板增多癥，白細(xì)胞減少癥；一般疾病和給藥部位反應(yīng)-輸注部位靜脈炎；感染-念珠菌病；檢查-AST升高，ALT升高，γ-GT升高；代謝和營(yíng)養(yǎng)疾病-低鉀血癥；神經(jīng)系統(tǒng)疾病-味覺(jué)障礙；泌尿系統(tǒng)疾病-急性腎損傷，腎功能不全，腎結(jié)石；皮膚和皮下組織疾病-皮疹，斑丘疹，丘疹，蕁麻疹；精神疾病-焦慮。

表6 Ⅲ期臨床試驗(yàn)1中接受AVYCAZ治療的患者出現(xiàn)率≥1%不良反應(yīng)

此外，在AVYCAZ的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中未報(bào)道的單獨(dú)使用頭孢他啶的不良反應(yīng)如下：血液系統(tǒng)疾病-粒細(xì)胞缺乏癥、溶血性貧血、淋巴細(xì)胞增多癥、中性粒細(xì)胞減少癥、嗜酸性細(xì)胞增多癥；一般疾病和給藥部位反應(yīng)-輸注部位炎癥，輸注部位血腫，輸注部位血栓形成；肝膽疾病-黃疸；檢查-血乳酸脫氫酶升高，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)；神經(jīng)系統(tǒng)疾病-感覺(jué)異常；泌尿系統(tǒng)疾病-腎小管間質(zhì)性腎炎；生殖系統(tǒng)疾病-陰道炎癥；皮膚和皮下組織疾病-血管性水腫，多形性紅斑，Stevens-Johnson綜合征，中毒性表皮壞死松解。

7.5 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常

在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，直接Coombs試驗(yàn)由血清陰性轉(zhuǎn)化為陽(yáng)性，在接受AVYCAZ治療的患者中發(fā)生率分別為3.0%(cUTI)、12.9%(cIAI)和21.4%(HABP/VABP)，在對(duì)照組接受碳青霉烯治療的患者中發(fā)生率分別為0.9%(cUTI)、3%(cIAI)和7%(HABP/VABP)。在任何治療組中均未報(bào)告溶血性貧血不良反應(yīng)。

8 藥物相互作用

8.1 丙磺舒

在體外，阿維巴坦是OAT1和OAT3轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物，可能促進(jìn)從血液隔室的主動(dòng)攝取，并因此促進(jìn)其排泄。作為OAT的強(qiáng)抑制劑，丙磺舒在體外通過(guò)抑制OAT1和OAT3而減少了56%至70%的阿維巴坦攝取，因此，當(dāng)共同給藥時(shí)，有可能減少阿維巴坦的消除。由于尚未進(jìn)行AVYCAZ或阿維巴坦與丙磺舒的臨床相互作用研究，因此不推薦AVYCAZ與丙磺舒共同給藥。

8.2 藥物/實(shí)驗(yàn)室測(cè)試相互作用

某些情況下使用頭孢他啶可能導(dǎo)致尿糖的假陽(yáng)性反應(yīng)。因此建議使用基于酶學(xué)的葡萄糖氧化酶反應(yīng)進(jìn)行葡萄糖測(cè)試。

9 特殊人群用藥

表7 HABP/VABP患者中進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中接受AVYCAZ治療的患者出現(xiàn)率≥1%的不良反應(yīng)

9.1 孕婦

9.1.1 風(fēng)險(xiǎn)概要

AVYCAZ，頭孢他啶或阿維巴坦未在孕婦中進(jìn)行良好對(duì)照的臨床研究。在40和9倍人體推薦臨床暴露量下，頭孢他啶和阿維巴坦均未對(duì)大鼠致畸。在2倍人體臨床暴露量下，阿維巴坦對(duì)兔子的胚胎發(fā)育無(wú)影響。

主要出生缺陷和流產(chǎn)的預(yù)計(jì)人群風(fēng)險(xiǎn)目前未知。在普通人群中，臨床上公認(rèn)的主要出生缺陷和流產(chǎn)的預(yù)計(jì)人群風(fēng)險(xiǎn)分別為2%～4%和15%～20%。因?yàn)閯?dòng)物生殖研究并不能完全預(yù)測(cè)人類(lèi)的反應(yīng)，所以只有在明確需要的情況下，本藥才能用于孕婦。

9.1.2 數(shù)據(jù)

來(lái)自動(dòng)物試驗(yàn)。

9.1.3 頭孢他啶

小鼠和大鼠中已進(jìn)行了高達(dá)40倍人體臨床暴露量下的生殖研究，未顯示頭孢他啶而對(duì)胎兒有害。

9.1.4 阿維巴坦

阿維巴坦對(duì)大鼠或兔子無(wú)致畸作用。在大鼠妊娠第6～17d期間靜脈使用每日0、250、500和1000mg/kg阿維巴坦進(jìn)行研究，顯示在劑量高達(dá)每日1000mg/kg(基于AUC的暴露量約為人體的9倍)時(shí)尚無(wú)胚胎毒性。在大鼠圍產(chǎn)期研究中，靜脈使用高達(dá)每日825mg/kg(基于AUC的暴露量約為人體的11倍)時(shí)，對(duì)動(dòng)物幼仔的生長(zhǎng)和活力無(wú)影響。在雌性斷奶動(dòng)物幼仔中觀察到的不伴隨腎實(shí)質(zhì)或腎功能病理改變的腎盂和輸尿管擴(kuò)張風(fēng)險(xiǎn)隨劑量增加而增加，在雌性斷奶幼仔成年后，腎盂擴(kuò)張仍然存在。

在兔子妊娠第6～19d期間靜脈使用每日0、100、300和1000mg/kg阿維巴坦進(jìn)行研究，顯示在劑量高達(dá)每日1000mg/kg(基于AUC的暴露量約為人體的2倍)時(shí)尚無(wú)胚胎毒性。在較高劑量時(shí)，可觀察到植入后損失增加，胎兒平均體重降低，骨骼和骨骼延遲骨化等異常。

9.2 哺乳期婦女

9.2.1 風(fēng)險(xiǎn)概要

頭孢他啶在人乳汁中排泄?jié)舛鹊汀Ｄ壳吧胁磺宄⒕S巴坦是否會(huì)通過(guò)人乳汁排泄，盡管顯示阿維巴坦在大鼠的乳汁中排泄。尚無(wú)關(guān)于頭孢他啶和阿維巴坦對(duì)母乳喂養(yǎng)兒童或產(chǎn)奶量的影響的信息。

除考慮母親對(duì)AVYCAZ的臨床需求及AVYCAZ或母體狀況對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒可能造成的不良影響外，應(yīng)當(dāng)權(quán)衡考慮母乳喂養(yǎng)對(duì)嬰兒發(fā)育和健康的益處。

9.2.2 數(shù)據(jù)

在大鼠圍產(chǎn)期研究中，靜脈使用劑量高達(dá)每日825mg/kg(基于AUC的暴露量約為人體的11倍)的阿維巴坦，與母鼠相比，幼仔的藥物暴露程度最低。在PND7上，可在幼仔和乳汁中觀察到阿維巴坦的暴露。

9.3 兒童

尚未證實(shí)＜18歲的患者使用本藥的安全性和有效性。

9.4 老年人

在Ⅱ期和Ⅲ期AVYCAZ臨床試驗(yàn)中，1809名患者中包含621名(34.5%)≥65歲，302名(16.7%)≥75歲。

在cIAI患者中進(jìn)行的聯(lián)合Ⅱ期和Ⅲ期AVYCAZ臨床試驗(yàn)中，接受AVYCAZ治療的患者中有20%(126/630)年齡≥65歲，其中包括49名(7.8%)≥75歲。兩個(gè)治療組老年患者(≥65歲)的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，且兩個(gè)治療組之間相似?！?5歲患者的臨床治愈率在AVYCAZ聯(lián)合甲硝唑組為73.0%(73/100)，美羅培南組為78.6%(77/98)。

在cUTI患者中進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，接受AVYCAZ治療的患者中30.7%(157/511)年齡≥65歲，其中包括78名(15.3%)≥75歲。兩個(gè)治療組的老年患者(≥65歲)不良反應(yīng)發(fā)生率較低，且兩個(gè)治療組之間相似。＞65歲的患者中，66.1%(82/124)使用AVYCAZ治療的患者在第5d有癥狀消退，而使用多利培南治療的患者只有56.6%(77/136)。

AVYCAZ組和多利培南組中≥65歲患者的療效監(jiān)測(cè)(test-of-cure, TOC)隨訪中觀察到的聯(lián)合反應(yīng)(微生物治愈和癥狀減退)率分別為58.1%(72/124)和58.8%(80/136)。

在HABP/VABP患者中進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，接受AVYCAZ治療的患者中54.1%(236/436)年齡≥65歲，其中包括129名(29.6%)≥75歲?！?5歲患者的不良反應(yīng)發(fā)生率與＜65歲以下的患者接近。對(duì)于≥65歲的患者，不同治療組的28d全因死亡率接近(AVYCAZ組為12.7%[29/229]，美羅培南組為11.3%[26/230])。

頭孢他啶和阿維巴坦主要由腎臟排泄。因此，對(duì)于腎功能不全的患者，頭孢他啶和阿維巴坦的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能增加。由于老年患者腎功能不全的可能性更大，因此應(yīng)慎重選擇劑量，監(jiān)測(cè)腎功能可能有幫助。當(dāng)給予相同劑量的單劑阿維巴坦時(shí)，健康老年受試者比健康年輕受試者藥物暴露量增加17%，這可能與老年受試者腎功能不全有關(guān)。老年患者應(yīng)根據(jù)腎功能進(jìn)行劑量調(diào)整。

10 藥物過(guò)量

一旦使用過(guò)量，請(qǐng)停止使用AVYCAZ并進(jìn)行一般支持治療。

頭孢他啶和阿維巴坦均可通過(guò)血液透析除去，終末期腎病(end-stage renal disease, ESRD)受試者接受1g頭孢他啶，4h血液透析后透析液中平均總回收率為用藥劑量的55%。給予ESRD受試者100mg阿維巴坦，在給藥后1h開(kāi)始，4h血液透析后透析液中平均總回收率約為用藥劑量的55%。尚無(wú)關(guān)于使用血液透析治療AVYCAZ藥物過(guò)量的臨床信息。

11 臨床藥理學(xué)

11.1 藥效學(xué)

與其他β-內(nèi)酰胺抗菌藥物一樣，已在小鼠大腿中性粒細(xì)胞減少的腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌感染模型中證實(shí)，頭孢他啶的未結(jié)合血漿濃度超過(guò)AVYCAZ對(duì)病原菌的最小抑菌濃度(MIC)的時(shí)間與治療效果最佳相關(guān)。已在體內(nèi)外非臨床模型中證實(shí)，時(shí)間大于閾值濃度為預(yù)測(cè)阿維巴坦療效的最佳參數(shù)。

11.2 藥代動(dòng)力學(xué)

表8總結(jié)了在單劑和每8h靜脈輸注AVYCAZ 2.5g(頭孢他啶2g和阿維巴坦0.5g)(輸注時(shí)間2h)后，腎功能正常的健康成年男性受試者體內(nèi)頭孢他啶和阿維巴坦的平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。單劑和多劑給予AVYCAZ時(shí)，頭孢他啶和阿維巴坦的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)相似，與單獨(dú)使用頭孢他啶或阿維巴坦時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)也相似。

頭孢他啶的Cmax和AUC隨劑量增加成比例增加。阿維巴坦單劑靜脈給藥，在所研究的劑量范圍內(nèi)(50mg～2000mg)藥代動(dòng)力學(xué)呈線性。正常腎功能的健康成人接受多劑每8h靜脈輸注AVYCAZ 2.5g(頭孢他啶2g和阿維巴坦0.5g)(輸注時(shí)間＞2h)共11d后，未觀察到頭孢他啶或阿維巴坦的蓄積。

11.2.1 分布

頭孢他啶的蛋白結(jié)合率＜10%，且蛋白結(jié)合的程度與藥物濃度無(wú)關(guān)。與體外測(cè)試的濃度范圍(0.5～50mg/L)相似時(shí)，阿維巴坦與人血漿蛋白的結(jié)合率很低(5.7%～8.2%)。

健康成人接受多劑每8h靜脈輸注AVYCAZ 2.5g(頭孢他啶2g和阿維巴坦0.5g)(輸注時(shí)間＞2h)共11d后，頭孢他啶和阿維巴坦的穩(wěn)態(tài)分布容積分別為17L和22.2L。

健康男性受試者接受接受多劑每8h靜脈輸注AVYCAZ 2.5g(頭孢他啶2g和阿維巴坦0.5g)(輸注時(shí)間＞2h)3d后，阿維巴坦的Cmax和AUC0-tau在平均支氣管上皮襯液與血漿的比率均為35%。頭孢他啶的Cmax和AUC0-tau在平均支氣管上皮襯液與血漿的比率分別為26%和31%。

11.2.2 代謝

頭孢他啶大部分(劑量的80%～90%)以藥物原形消除。在人肝臟制備物(微粒體和肝細(xì)胞)中未觀察到阿維巴坦的代謝。在單次靜脈輸注0.5g14C標(biāo)記的阿維巴坦后，人血漿和尿液中主要的藥物相關(guān)組分為藥物原形。

11.2.3 排泄

頭孢他啶和阿維巴坦均主要由腎臟排泄。在24h內(nèi)約80%～90%靜脈給藥劑量的頭孢他啶以藥物原形形式由腎臟排泄。在靜脈單劑給藥0.5g或1g后，在前2h內(nèi)約從尿液中排出給藥量的50%；給藥后2～4h排出20%；4～8h之后排出12%。頭孢他啶從腎臟清除導(dǎo)致尿中治療濃度高。頭孢他啶的平均腎清除率約為100mL/min。計(jì)算出血漿清除率約為115mL/min，表明頭孢他啶通過(guò)腎途徑幾乎完全被清除。

在靜脈給予單劑0.5g放射性標(biāo)記的阿維巴坦后，從尿液中平均回收97%的放射性，＞95%在給藥后12h內(nèi)回收。在給藥96h內(nèi)，在糞便中平均回收0.20%的總放射性。給藥96h內(nèi)，從尿液中平均回收85%阿維巴坦藥物原形，＞50%在輸注開(kāi)始后2h內(nèi)回收。腎清除率為158mL/min，大于腎小球?yàn)V過(guò)率，提示除了腎小球?yàn)V過(guò)之外，腎小管分泌也有助于阿維巴坦的排泄。

表8 健康成年男性受試者中接受AVYCAZ 2.5g(頭孢他啶2g和阿維巴坦0.5g)后頭孢他啶和阿維巴坦的藥代動(dòng)力學(xué) 參數(shù)(幾何平均[%CV])

11.2.4 特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)

11.2.4.1 腎功能不全的患者

頭孢他啶幾乎完全由腎臟清除，故腎功能不全患者的血清消除半衰期明顯延長(zhǎng)。

靜脈給予單劑100mg阿維巴坦后，與腎功能正常的健康受試者(CrCl＞80mL/min，n=6)相比，輕度(CrCl50～80mL/min，n=6)、中度(CrCl30～50mL/min，n=6)和重度(CrCl＜30mL/min，不需要血液透析；n=6)腎功能不全患者的阿維巴坦清除率顯著降低。與腎功能正常的受試者相比，清除率降低導(dǎo)致輕度、中度和重度腎功能不全的受試者的阿維巴坦的基于AUC的全身暴露量分別增加2.6倍、3.8倍和7倍。

ESRD受試者(n=6)在血液透析之前或之后1h接受單劑100mg的阿維巴坦。血液透析后給藥，其AUC是腎功能正常的健康受試者AUC的19.5倍。阿維巴坦被血液透析廣泛清除，提取系數(shù)為0.77，平均血液透析清除率為9.0L/h。在4h血液透析期間約55%的阿維巴坦劑量被清除。

對(duì)于中度、重度腎功能不全和終末期腎病患者，建議調(diào)整AVYCAZ的劑量。采用頭孢他啶和阿維巴坦的PK模型來(lái)對(duì)腎功能不全的患者進(jìn)行模擬后結(jié)果顯示，所推薦調(diào)整劑量可使中度、重度腎功能不全和終末期腎病患者獲得與正常或輕度腎功能不全患者相似頭孢他啶和阿維巴坦暴露量。由于頭孢他啶和阿維巴坦的暴露高度依賴(lài)于腎功能，因此對(duì)于腎功能改變的患者，至少每天監(jiān)測(cè)CrCl并相應(yīng)地調(diào)整AVYCAZ的劑量。

11.2.4.2 肝損患者

肝功能障礙對(duì)每8h一次靜脈給予頭孢他啶共5d的個(gè)體的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。

尚未建立肝損患者中的阿維巴坦藥代動(dòng)力學(xué)，也尚無(wú)證據(jù)提示阿維巴坦主要通過(guò)肝臟代謝，因此，阿維巴坦的全身清除率預(yù)計(jì)不會(huì)受到肝損的顯著影響。故目前認(rèn)為肝損患者不需進(jìn)行AVYCAZ的劑量調(diào)整。

11.2.4.3 老年患者

單劑阿維巴坦0.5g靜脈給藥30min后，健康老年人(≥65歲，n=16)阿維巴坦的平均AUC值比健康年輕人(18～45歲，n=17)高17%。阿維巴坦Cmax的年齡差異無(wú)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故不建議根據(jù)年齡調(diào)整劑量。老年患者應(yīng)根據(jù)腎功能調(diào)整AVYCAZ的劑量。

11.2.4.4 性別差異

單劑阿維巴坦0.5g靜脈給藥30min后，健康男性受試者(n=17)的阿維巴坦Cmax值比健康女性受試者(n=16)低18%。阿維巴坦的AUC參數(shù)無(wú)性別差異，故不建議根據(jù)性別調(diào)整劑量。

11.3 心臟電生理學(xué)

在一項(xiàng)全面QT研究中，研究了30min單次輸注超治療劑量的頭孢他啶(3g)與超治療劑量阿維巴坦(2g)聯(lián)合給藥的QT效應(yīng)。在血漿峰濃度或其他時(shí)間，對(duì)QTcF間期均無(wú)顯著影響。安慰劑校正的平均值較基線變化的最大90%上限為5.9ms。沒(méi)有QTcF間期＞450ms，也沒(méi)有任何QTcF間隔與基線相比差值＞30ms。

12 藥物相互作用

臨床相關(guān)濃度的阿維巴坦在體外人肝微粒體中不抑制細(xì)胞色素P450的亞型CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4/5。阿維巴坦在體外未表現(xiàn)出誘導(dǎo)人肝細(xì)胞中的CYP1A2，2B6，2C9和3A4同工酶的潛力。對(duì)于CYP2E1，阿維巴坦在超過(guò)任何臨床相關(guān)濃度的極高暴露時(shí)顯示輕微的誘導(dǎo)潛力。在人肝細(xì)胞中被獨(dú)立評(píng)估頭孢他啶，顯示對(duì)CYP1A1/2，CYP2B6和CYP3A4/5活性或mRNA表達(dá)無(wú)誘導(dǎo)潛力。

在臨床相關(guān)濃度下，頭孢他啶和阿維巴坦在體外均不抑制以下肝和腎轉(zhuǎn)運(yùn)體：MDR1、BCRP、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、BSEP、MRP4、OCT1和OCT2。阿維巴坦不是MDR1、BCRP、MRP4或OCT2的底物，但是基于在表達(dá)這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的人胚腎細(xì)胞中產(chǎn)生的結(jié)果顯示其是人體OAT1和OAT3腎轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物。丙磺舒在體外通過(guò)抑制OAT1和OAT3減少了56%～70%阿維巴坦的攝取。頭孢他啶不抑制由OAT1和OAT3介導(dǎo)的阿維巴坦轉(zhuǎn)運(yùn)。尚不清楚強(qiáng)OAT抑制劑對(duì)阿維巴坦的藥代動(dòng)力學(xué)的臨床影響。不推薦AVYCAZ與丙磺舒共同給藥。

健康男性受試者(n=28)靜脈輸注甲硝唑(輸注時(shí)間1h)后，每8h靜脈輸注AVYCAZ 2.5g(頭孢他啶2g和阿維巴坦0.5g)(輸注時(shí)間2h)共3d，不影響頭孢他啶和阿維巴坦的Cmax和AUC，與單獨(dú)給予AVYCAZ 2.5g(頭孢他啶2g和阿維巴坦0.5g)時(shí)此兩項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)相同。健康男性受試者(n=28)靜脈輸注甲硝唑(輸注時(shí)間1h)后，每8h靜脈輸注AVYCAZ 2.5g(頭孢他啶2g和阿維巴坦0.5g)(輸注時(shí)間2h)共3d，不影響甲硝唑的Cmax和AUC，與單獨(dú)給予0.5g甲硝唑時(shí)此兩項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)相同。

13 微生物學(xué)

13.1 作用機(jī)制

AVYCAZ的組分之一頭孢他啶是一種頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物，在體外具有抗革蘭陰性和革蘭陽(yáng)性細(xì)菌的活性。頭孢他啶的殺菌作用是通過(guò)與基本青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合來(lái)介導(dǎo)的。AVYCAZ的另一組分阿維巴坦是一種非β-內(nèi)酰胺類(lèi)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可以滅活某些分解頭孢他啶的β-內(nèi)酰胺酶。阿維巴坦不會(huì)降低頭孢他啶對(duì)頭孢他啶敏感微生物的活性。

AVYCAZ在體外表現(xiàn)出對(duì)存在某些β-內(nèi)酰胺酶和下列超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)的腸桿菌科細(xì)菌的活性：TEM，SHV，CTX-M，KPC，AmpC和某些OXA。AVYCAZ在體外還表現(xiàn)出在某些AmpCβ-內(nèi)酰胺酶和某些缺乏外膜孔蛋白(OprD)的菌株存在時(shí)對(duì)銅綠假單胞菌的活性。AVYCAZ對(duì)產(chǎn)生金屬β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌無(wú)活性，并且可能對(duì)過(guò)度表達(dá)外排泵或具有孔蛋白突變的革蘭陰性細(xì)菌無(wú)活性。

13.2 耐藥性

與其他種類(lèi)的抗菌藥沒(méi)有交叉耐藥性。某些對(duì)其他頭孢菌素(包括頭孢他啶)和碳青霉烯類(lèi)耐藥的分離株可能對(duì)AVYCAZ敏感。

13.3 與其他抗菌藥的相互作用

體外研究未顯示AVYCAZ與多黏菌素、左氧氟沙星、利奈唑胺、甲硝唑、替加環(huán)素、妥布霉素或萬(wàn)古霉素之間存在拮抗作用。

13.4 動(dòng)物感染模型中對(duì)頭孢他啶非敏感細(xì)菌的活性

阿維巴坦在由頭孢他啶非敏感β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生(例如，ESBL、KPC和AmpC)的革蘭陰性細(xì)菌引起的感染動(dòng)物模型(例如，大腿感染、腎盂腎炎、因腹膜內(nèi)注射引起的全身性感染)中恢復(fù)頭孢他啶的活性。

13.5 抗菌活性

AVYCAZ已被證明無(wú)論在體外或在臨床感染中，均對(duì)大多數(shù)以下細(xì)菌分離株有抗菌活性。對(duì)于cIAI：弗氏檸檬酸桿菌復(fù)合體、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、 肺炎克雷伯菌、 奇異變形桿菌、 銅綠假單胞菌；對(duì)于cUTI(包括腎盂腎炎)：弗氏檸檬酸桿菌復(fù)合體、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌、銅綠假單胞菌、對(duì)于HABP/VABP：陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌、銅綠假單胞菌、黏質(zhì)沙雷菌。

以下細(xì)菌體外數(shù)據(jù)臨床意義尚不清楚：克氏檸檬酸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、摩氏摩根菌、雷氏普羅威登斯菌、斯氏普羅威登斯菌。至少90%以下的細(xì)菌在體外表現(xiàn)出最小抑制濃度(MIC)≤AVYCAZ對(duì)相似菌屬或生物組分離株的折點(diǎn)。但尚未在充分和良好對(duì)照的臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證AVYCAZ在治療由這些細(xì)菌引起的臨床感染的安全性和有效性。

14 非臨床毒理學(xué)(致癌作用、致突變、生育能力受損)

在幾種體外和體內(nèi)試驗(yàn)中分別評(píng)估頭孢他啶和阿維巴坦的致突變潛力。頭孢他啶在小鼠微核試驗(yàn)和Ames試驗(yàn)中無(wú)致突變作用。阿維巴坦在Ames試驗(yàn)、非程序的DNA合成、染色體畸變?cè)囼?yàn)和大鼠微核研究中均無(wú)遺傳毒性作用。

阿維巴坦在劑量高達(dá)每日1g/kg(比根據(jù)體表面積推薦的臨床劑量高約20倍)時(shí)對(duì)雄性和雌性大鼠的生育能力未產(chǎn)生不良影響。與對(duì)照相比，植入前和植入后損失的百分比呈劑量相關(guān)，導(dǎo)致在交配前2周開(kāi)始靜脈輸注0.5g/kg或更高劑量阿維巴坦的雌性大鼠的平均每窩產(chǎn)仔數(shù)較低。

15 臨床研究

15.1 cIAI

在一項(xiàng)跨國(guó)、多中心、雙盲臨床試驗(yàn)中，共有1058名成年住院cIAI患者被隨機(jī)分組接受試驗(yàn)藥物治療，比較每8h靜脈輸注AVYCAZ 2.5g(頭孢他啶2g和阿維巴坦0.5g)聯(lián)合甲硝唑(0.5g)與每8h靜脈輸注美羅培南1g，連續(xù)給藥5～14d的治療效果。復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染包括闌尾炎、膽囊炎、憩室炎、胃/十二指腸穿孔、腸穿孔以及引起腹腔內(nèi)膿腫和腹膜炎的其他疾病。

微生物學(xué)改良的意向治療(modif ied intent-to treat, mMITT)人群是指所有至少有一次基線腹腔內(nèi)病原菌感染的患者，共計(jì)823名。中位年齡為51歲，男性占62.8%。大部分患者來(lái)自東歐(64.9%)，7.5%來(lái)自美國(guó)。＜1.0%的患者為太平洋島嶼或非洲人后裔。最常見(jiàn)的原發(fā)性cIAI病因是闌尾穿孔或闌尾周?chē)撃[，44.7%的患者發(fā)生。4.3%的患者存在基線菌血癥。

臨床治愈定義為在隨機(jī)化后28～35d進(jìn)行療效監(jiān)測(cè)(TOC)隨訪時(shí)感染的相應(yīng)體征和癥狀完全消退或顯著改善。表9顯示了mMITT人群和微生物學(xué)評(píng)估(ME)群體中的臨床治愈結(jié)果，包括所有方案對(duì)應(yīng)mMITT患者。對(duì)于主要終點(diǎn)(mMITT人群進(jìn)行TOC隨訪時(shí)的臨床治愈率)，AVYCAZ聯(lián)合甲硝唑的療效不劣于美羅培南。表10中列出了mMITT人群進(jìn)行TOC隨訪時(shí)各病原菌不同的的臨床治愈率。

mMITT人群中的823名患者，其中14名(1.7%)具有基線大腸埃希菌菌血癥，AVYCAZ組中7/10(70.0%)患者和美羅培南組中3/4(75.0%)患者獲得了臨床治愈。

mMITT人群中的111名患者基線感染頭孢他啶非敏感的革蘭陰性菌，包括61名感染大腸埃希菌患者和26名感染肺炎克雷伯菌患者。接受AVYCAZ的患者治愈率為39/47(83.0%)，接受美羅培南的患者治愈率為55/64(85.9%)。

在cIAI 患者中進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的各組中，mMITT人群(823名患者)中105名(12.8%)患者根據(jù)表性篩選標(biāo)準(zhǔn)符合β-內(nèi)酰胺酶存在的革蘭陰性細(xì)菌引起感染，用基因型測(cè)試顯示這些細(xì)菌分離株中檢測(cè)出特定的ESBL(例如，TEM-1、SHV-12、CTX-M-15、OXA-48)和可被阿維巴坦抑制的AmpC。此部分患者的臨床治愈率與總體結(jié)果相似。

15.2 cUTI(包括腎盂腎炎)

如下所述，在兩項(xiàng)隨機(jī)、陽(yáng)性對(duì)照臨床試驗(yàn)(試驗(yàn)1和試驗(yàn)2)中評(píng)價(jià)AVYCAZ對(duì)cUTI的療效。

表9 cIAI患者中進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)行TOC隨訪時(shí)的臨床治愈率

表10 cIAI患者中進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的基線病原菌TOC隨訪時(shí)的臨床治愈率(mMITT人群)

15.2.1 cUTI試驗(yàn)1

在一項(xiàng)跨國(guó)、多中心、雙盲臨床試驗(yàn)中，共有1020名住院的成年cUTI患者被隨機(jī)分組接受試驗(yàn)藥物治療，比較每8h靜脈輸注AVYCAZ 2.5g(頭孢他啶2g和阿維巴坦0.5g)與每8h靜脈輸注多利培南(0.5g)，連續(xù)給藥10～14d的治療效果。靜脈給藥5d后，允許轉(zhuǎn)為口服抗菌藥治療。復(fù)雜性尿路感染包括急性腎盂腎炎和復(fù)雜性下尿路感染。

微生物學(xué)改良的意向治療(mMITT)人群，指所有至少有一次基線尿路病原菌感染(≥105CFU/mL)的患者，共計(jì)810名患者，中位年齡為55歲，女性占69.8%。大部分患者來(lái)自東歐(75.4%)，＜1%的患者來(lái)自美國(guó)。大多數(shù)患者是白人(83%)或亞洲人(7.8%), 其他種族的比例均＜1%。最常見(jiàn)的原發(fā)性cUTI病因?yàn)榧毙阅I盂腎炎，發(fā)生率為72%。8.8%的患者存在基線菌血癥。

通過(guò)比較AVYCAZ與多利培南在主要終點(diǎn)(第5d的癥狀改善) 和 TOC隨訪(隨機(jī)化后21～25d)時(shí)的微生物治療和癥狀改善的的治療效果來(lái)確定臨床療效。癥狀改善是指cUTI患者癥狀緩解：尿頻/尿急/排尿困難/恥骨上疼痛緩解，以及急性腎盂腎炎患者的側(cè)腹部疼痛改善。微生物學(xué)治愈定義為尿液中所有基線尿路病原菌減少至＜104CFU/mL。

如表11所示，對(duì)于主要終點(diǎn)，AVYCAZ的療效并不劣于多利培南。

表12列出了不同病原菌的微生物治愈率。mMITT人群進(jìn)行TOC隨訪時(shí)，AVYCAZ組中31/38(81.6%)和多利培南組中24/33(72.7%)的患者的基線菌血癥獲得了微生物治愈。從血液中分離出的最常見(jiàn)的病原菌是大腸埃希菌，此時(shí)AVYCAZ組中31/32(96.9%)和多利培南組中28/28(100%)的患者實(shí)現(xiàn)了微生物治愈。

mMITT人群中的159名患者在基線時(shí)可分離出頭孢他啶非敏感的革蘭陰性菌株，包括AVYCAZ組中的75名患者和多利培南組中的84名患者。TOC隨訪時(shí)AVYCAZ組的微生物學(xué)和臨床治愈率分別為47/75(62.7%)和67/75(89.3%)，多利培南組的微生物學(xué)和臨床治愈率分別為51/84(60.7%)和75/84(89.3%)。

在cUTI 患者中進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的各組中，mMITT人群(810名患者)中175名(21.7%)患者感染根據(jù)表型篩選標(biāo)準(zhǔn)符合β-內(nèi)酰胺酶存在的革蘭陰性細(xì)菌引起感染，用基因型測(cè)試顯示這些細(xì)菌分離株中檢測(cè)出特定的ESBL(例如，TEM-1、SHV-12、CTX-M-15、CTX-M-27、OXA-48)和可被阿維巴坦抑制的AmpC。這部分患者的臨床治愈率與總體結(jié)果相似。

15.2.2 cUTI試驗(yàn)2

在一項(xiàng)跨國(guó)、多中心、開(kāi)放臨床試驗(yàn)中，共有305名患有頭孢他啶非敏感(CAZ-NS)的革蘭陰性菌感染的成年住院cUTI患者被隨機(jī)分組接受試驗(yàn)藥物治療，比較每8h靜脈輸注AVYCAZ 2.5g(頭孢他啶2g和阿維巴坦0.5g)與最佳靜脈治療(BAT)，連續(xù)給藥5～21d的治療效果。復(fù)雜性尿路感染包括急性腎盂腎炎和復(fù)雜性下尿路感染。

微生物學(xué)改良的意向治療(mMITT)人群，指所有至少有一次基線CAZ-NS尿路病原菌(定義為腸桿菌科細(xì)菌MIC≥8mg/L或銅綠假單胞菌MIC≥16mg/L)感染的患者，共計(jì)810名患者，中位年齡為65歲，男性為54.8%。大部分cUTI患者(82.2%)來(lái)自東歐，2.8%來(lái)自美國(guó)。大多數(shù)患者(95%)是白人。最常見(jiàn)的診斷是cUTI無(wú)腎盂腎炎，發(fā)生率為54.8%。3.6%的患者存在基線菌血癥。

臨床療效基于mMITT人群中對(duì)隨訪(隨機(jī)分組后的21～25d)后臨床治愈率(定義為基線cUTI癥狀和體征的顯著改善)和微生物治愈(所有基線尿路病原菌菌落計(jì)數(shù)降低至104CFU/mL以下)的評(píng)估。表13列出了在mMITT人群隨訪時(shí)的臨床和微生物療效。表14中列出了在mMITT人群隨訪時(shí)對(duì)基線CAZ-NS尿路病原菌的微生物療效。

表11 cUTI試驗(yàn)1的臨床和微生物治愈率(mMITT人群)

表12 cUTI試驗(yàn)1在TOC隨訪時(shí)基線病原菌的微生物治愈率(mMITT人群)

試驗(yàn)2 mMITT人群中的273/281(97.2%)患者的革蘭陰性尿路病原菌中，基因檢測(cè)獲得這些細(xì)菌分離株中檢測(cè)出特定的ESBL(例如，TEM-1、SHV-12、CTX-M-15、CTX-M-27、KPC-2、KPC-3、OXA-48)和可被阿維巴坦抑制的AmpC。這部分患者的臨床治愈率與總體結(jié)果相似。

15.3 HABP/VABP

在一項(xiàng)跨國(guó)、多中心、雙盲臨床試驗(yàn)中，共有870名住院的HABP/VABP成年患者被隨機(jī)分組接受試驗(yàn)藥物治療，比較每8h靜脈輸注AVYCAZ 2.5g(頭孢他啶2g和阿維巴坦0.5g)與每8h靜脈輸注美羅培南1g，連續(xù)給藥7～14d的治療效果。研究藥物劑量根據(jù)腎功能進(jìn)行調(diào)整。該方案允許給予先前和伴隨的全身性抗菌療法。

在意向治療(ITT)人群中評(píng)估臨床療效，包括所有隨機(jī)分組接受研究藥物治療的患者。中位年齡為66歲，74.1%為男性。APACHEⅡ評(píng)分中位數(shù)為14。大部分患者來(lái)自中國(guó)(33.1%)和東歐(25.5%)。在美國(guó)境內(nèi)沒(méi)有患者入組。＜1.0%的患者屬于太平洋島嶼或非洲人后裔?？傮w而言，379例(43.6%)患者在入組時(shí)已經(jīng)進(jìn)行了機(jī)械通氣，其中包括290例(33.3%)VABP患者和89例(10.2%)HABP患者。4.8%的患者存在基線菌血癥。

表13 cUTI試驗(yàn)2mMITT人群的臨床和微生物治愈率

表14 cUTI試驗(yàn)2的基線CAZ-NS病原菌第21～25d隨訪時(shí)的微生物治愈率(MITT人群)

在AVYCAZ和美羅培南組中，26%的患者在隨機(jī)分組前3d內(nèi)接受24h以上的潛在有效全身抗革蘭陰性菌治療。在入組前證實(shí)只有革蘭陽(yáng)性菌感染的患者不能入組該試驗(yàn)。隨機(jī)分組后，兩組患者在等待培養(yǎng)結(jié)果的同時(shí)均可接受開(kāi)放的經(jīng)驗(yàn)性利奈唑胺或萬(wàn)古霉素治療，以覆蓋革蘭陽(yáng)性菌。存在革蘭陽(yáng)性菌感染的患者可繼續(xù)抗革蘭陽(yáng)性抗菌藥治療。

若懷疑對(duì)美羅培南耐藥，可使用阿米卡星或其他氨基糖苷類(lèi)藥物輔助抗革蘭陰性菌治療。在治療結(jié)束后，87%的AVYCAZ組患者和86%的美羅培南組患者和86%的患者接受了全身性抗革蘭陰性菌治療。在任一治療組中，最高36%的患者接受了＞72h的潛在有效伴隨治療。

表15列出了ITT群體和mITT群體(培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性的患者，表明存在至少一種革蘭陰性菌感染)28d全因死亡率(隨機(jī)分組后28～32d)，還顯示了 TOC隨訪時(shí)(隨機(jī)分組后21～25d)的臨床治愈結(jié)果。臨床治愈被定義為肺炎相關(guān)的癥狀和體征消失或顯著改善以及針對(duì)HABP/VABP的抗菌治療停止。對(duì)主要終點(diǎn)(ITT人群中28d的全因死亡率)而言，AVYCAZ不劣于美羅培南。對(duì)照組的死亡率低于其他HABP/VABP試驗(yàn)，這可能會(huì)影響結(jié)果的普遍性。但審核反映疾病嚴(yán)重程度的患者特征表明該研究招募了具有代表性的HABP/VABP患者人群。

先前或伴隨的抗革蘭陰性菌治療可能影響對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)估。然而，在隨機(jī)分組之前接受24h以?xún)?nèi)的潛在有效抗菌治療和隨機(jī)分組后接受72h以?xún)?nèi)伴隨潛在有效抗菌治療的受試者的28d全因死亡的亞組分析與整體ITT人群的結(jié)果相似，AVYCAZ組死亡率為10.0%(20/200)，美羅培南組為6.2%(12/195)[差異3.8%;95%CI：—1.6%至9.5%])。在隨機(jī)分組前接受24h以上潛在有效抗菌治療或隨機(jī)分組后接受72h以上伴隨潛在有效抗菌治療的患者亞組結(jié)果與整體ITT人群相似(AVYCAZ9.7%(25/258))，美羅培南組為10.5%(28/266)[差異-0.08%；95%CI：(-6.1%至4.4%)])。

表16列出了不同病原菌的全因死亡率。在mITT人群的382名患者中，36名患者在基線時(shí)存在菌血癥，在第28d隨訪時(shí)AVYCAZ組中20/21(95.2%)和美羅培南組中13/15(86.7%)的患者仍健在，在TOC訪視中AVYCAZ組中13/21(61.9%)的患者和美羅培南組中9/15(60%)的患者獲得了臨床治愈。表16中顯示了mITT群體中不同病原菌的28天全因死亡率。表17中顯示了mITT群體在TOC隨訪時(shí)不同病原菌的臨床治愈率：mITT人群中108/382(28.3%)患者在基線時(shí)可分離出頭孢他啶非敏感的革蘭陰性菌株，包括53名可分離出肺炎克雷伯菌的患者和28名可分離出銅綠假單胞菌的患者?？煞蛛x出頭孢他啶非敏感的革蘭陰性菌的患者28d全因死亡率在AVYCAZ組為8.2%，在美羅培南組為8.5%。 TOC隨訪時(shí)的臨床治愈率在為AVYCAZ組為37/48(75.5%)，在美羅培南組為

表15 HABP/VABP患者中進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的28d全因死亡率和臨床治愈率(ITT和mITT人群)

表16 HABP/VABP患者中進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)不同基線病原菌的28d全因死亡率(mITT人群)

表17 HABP/VABP人群中進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)不同基線病原菌在TOC隨訪時(shí)的臨床治愈率(mITT人群)42/59(71.2%)。

16 提供/存儲(chǔ)和處理

AVYCAZ 2.5g(頭孢他啶和阿維巴坦)注射劑單劑乘裝在透明玻璃小瓶?jī)?nèi)，其中包含：頭孢他啶2g(相當(dāng)于2.635g頭孢他啶五水化合物/碳酸鈉)和阿維巴坦0.5g(相當(dāng)于0.551g阿維巴坦鈉)。以單個(gè)小瓶(NDC＃0456-2700-01)和紙盒中裝有10個(gè)小瓶(NDC＃0456-2700-10)的形式提供。

AVYCAZ小瓶應(yīng)儲(chǔ)存在25℃(77℉)，運(yùn)輸時(shí)允許在15℃～30℃(59℉和86℉)之間偏差。避光保存。存放在紙箱中直至使用。

17 結(jié)束語(yǔ)

隨著細(xì)菌耐藥性逐年增高，碳青霉烯類(lèi)耐藥菌、產(chǎn)ESBL的腸桿菌科細(xì)菌、耐藥銅綠假單胞菌等耐藥革蘭陰性菌的出現(xiàn)給臨床抗感染治療帶來(lái)了很大的挑戰(zhàn)，頭孢他啶-阿維巴坦注射劑作為一種新型復(fù)方抗菌藥對(duì)臨床革蘭陰性菌感染尤其是上述耐藥菌感染的治療具有重要價(jià)值。