血清VEGF、FABP4在妊娠期糖尿病早期腎損害診斷中的價(jià)值

鄭彥強(qiáng) 王俊芳 王愛(ài)華

河北省邯鄲市婦幼保健院（056001）

妊娠期糖尿?。℅DM）可導(dǎo)致妊娠期高血壓等并發(fā)癥［1］，腎臟是GDM早期受累器官之一。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是一種促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)、增加血管通透性、維持血管功能的糖蛋白，對(duì)腎臟發(fā)育有重要作用［2］，并且參與腎臟缺血灌注損傷后再生修復(fù)［3］。脂肪細(xì)胞型脂肪酸結(jié)合蛋白 （FABP4）是FABPs家族成員，是成熟脂肪細(xì)胞胞質(zhì)的重要蛋白，參與細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的代謝，與血管內(nèi)皮功能呈負(fù)相關(guān)［4］，在糖尿病血管損傷中有重要作用［5］。然而國(guó)內(nèi)外有關(guān)VEGF、FABP4在GDM早期腎損害的相關(guān)研究較少。鑒于此，本研究探討VEGF、FABP4在GDM早期腎損害的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院產(chǎn)前檢查孕中期（24～28周）孕婦。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)［6］或妊娠中期糖篩 查 （50g）FPG≥7.8mmol／L，OGTT1h≥10.0mmol／L 或 OGTT2h≥8.6mmol／L 或 OGTT3h≥7.8mmol／L。排除妊娠期高血壓、心臟病等其他妊娠合并癥、不配合本研究者。依據(jù)尿白蛋白排泄率（UAER）將GDM患者分為正常白蛋白尿組（UAER＜20μg／min），微量白蛋白尿組（UAE20-200μg／min），大量白蛋白尿組（UAER＞200μg／min）。并選擇同期正常孕婦為對(duì)照組。

1.2 方法

所有受試者均于清晨采集空腹靜脈血離心取上層液，-20℃冰箱保存待檢；同時(shí)留取單次晨尿離心收集上清液待檢。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清VEGF、FABP4水平（試劑盒購(gòu)自美國(guó)R＆D公司，操作流程按說(shuō)明書(shū)）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

SPSS22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，血清檢測(cè)值以（珚x±s）表示，采用ONE－WAY ANOVA分析，組間兩兩對(duì)比采用LSD-t檢驗(yàn)；陽(yáng)性檢出率采用%表示，組間對(duì)比采用卡方檢驗(yàn)；繪制ROC曲線(xiàn)，計(jì)算各檢測(cè)值A(chǔ)UC；檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況比較

觀(guān)察組和對(duì)照組基線(xiàn)資料比較無(wú)差異（P＞0.05），見(jiàn)表1。觀(guān)察組63例中，正常蛋白尿組16例（年齡25.5±7.1歲）、微量蛋白尿組23例（年齡29.0±8.4歲）、大量蛋白尿組24例（年齡32.2±10.3歲）。

表1 兩組基線(xiàn)資料比較（珚x±s）

2.2 各組血清 VEGF、FABP4對(duì)比

VEGF、FABP4在各組間存在差異（P＜0.05），血清VEGF、FABP4水平大量蛋白尿組＞量蛋白尿組＞正常蛋白尿組（P＜0.05），但正常蛋白尿組與對(duì)照組無(wú)差異（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 各組檢測(cè)水平比較（珚x±s，ng／L）

2.3 血清VEGF、FABP4在各組檢出率

VEGF、FABP4在大量蛋白尿組的陽(yáng)性檢出率均高于正常蛋白尿組（P＜0.05），但與微量蛋白尿組無(wú)差異（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 各蛋白尿組血清指標(biāo)檢出比較［例（%）］

2.4 血清VEGF、FABP4對(duì)GDM早期腎損傷檢測(cè)效能

以UAER＞20ug／min為診斷GDM早期腎損傷的金標(biāo)準(zhǔn)，ROC分析VEGF、FABP4及聯(lián)合診斷GDM早期腎損傷的曲線(xiàn)下面積AUC分別為：0.617（95%CI：0.729～0.931）、0.729（95%CI：0.617～0.872）、0.894（95%CI：0.829～0.941），見(jiàn)表4、圖1。

表4 不同檢測(cè)指標(biāo)診斷GDM早期腎損傷的效能分析（%）

圖1 各檢測(cè)指標(biāo)診斷GDM早期腎損傷的ROC圖

3 討論

妊娠中晚期循環(huán)血容量明顯增加，腎臟長(zhǎng)期處于高灌注和濾過(guò)狀態(tài)導(dǎo)致腎臟負(fù)荷增加，表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過(guò)率增高，腎毛細(xì)血管通透性增加，而高血糖水平更加重腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，進(jìn)一步加重腎臟負(fù)擔(dān)，最終引起器質(zhì)性損害，影響腎功能，引起尿蛋白排泄量增加［7］。GDM患者早期即可出現(xiàn)一定程度的腎損傷，臨床診斷腎功能的常用指標(biāo)為血清尿素、肌酐，但由于受個(gè)體體質(zhì)差異、飲食、年齡、性別、體質(zhì)量、稀釋效應(yīng)、藥物、代謝水平等因素干擾，檢測(cè)結(jié)果存在一定的誤差，當(dāng)檢測(cè)出血清尿素與肌酐異常時(shí)，腎功能已經(jīng)處于不可逆轉(zhuǎn)時(shí)期。因此尋找早期腎損傷的診斷指標(biāo)意義重大，對(duì)降低GDM圍產(chǎn)期孕產(chǎn)婦、胎兒死亡率有重要作用。

VEGF是一種高度選擇性、調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的二聚體糖蛋白，又稱(chēng)血管通透性因子，在腎小球足細(xì)胞高度表達(dá)，通過(guò)旁分泌形式作用到內(nèi)皮細(xì)胞受體，二者相互作用共同維持腎小球基底膜的完整性［8］。同時(shí)集合管上皮細(xì)胞、皮髓質(zhì)腎小管周毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)VEGF，促使了腎小管周毛細(xì)血管的發(fā)生。VEGF在腎臟胚胎發(fā)育、維持腎小球?yàn)V過(guò)、小管重吸收功能、腎臟血管修復(fù)和再生方面均發(fā)揮重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大鼠腎臟缺血再灌注損傷模型中VEGF的mRNA在再灌注后2?～24h后與正常組相比增加了2～3倍，且重新分布于小管上皮基底膜中［9］。伍少瑩［10］等研究顯示，與正常孕婦相比，GDM外周血清VEGF水平顯著增高，可能的機(jī)制為高血糖促進(jìn)了VEGF因子數(shù)量增加，胎盤(pán)血管生成增多，血管通透性增加，為胎兒生長(zhǎng)發(fā)育提供條件。本研究顯示，GDM孕婦正常蛋白尿組與正常孕婦血清VEGF無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而在微量蛋白尿組血清VEGF即開(kāi)始出現(xiàn)明顯上調(diào)，大量蛋白尿組VEGF的水平繼續(xù)增加，高水平VEGF可能與其在腎缺血再灌注損傷參與修復(fù)血管，促進(jìn)再生有關(guān)［11］。VEGF在大量蛋白尿組的陽(yáng)性檢出率也明顯高于GDM正常蛋白尿組，VEGF診斷GDM早期腎損害的AUC為0.617，提示外周血清VEGF水平可有效反映GDM腎臟損害程度，對(duì)GDM早期腎損害有較高的診斷價(jià)值。

FABP4參與細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的代謝，調(diào)節(jié)脂肪酸的氧化供能及磷脂、甘油三脂的代謝，在組織受損時(shí)可快速釋放入血和尿［12］。胰島素抵抗和2型糖尿病會(huì)出現(xiàn)循環(huán)FABP4增加，脂質(zhì)代謝失調(diào)［13］，動(dòng)物研究［14］發(fā)現(xiàn) ，1型糖尿病大鼠血清FABP4明顯增高，并直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，損傷的內(nèi)皮細(xì)胞更刺激FABP4濃度增加，兩者相互作用進(jìn)一步加重糖尿病血管并發(fā)癥。李航［15］等研究顯示，1型糖尿病小鼠腎組織在損傷第4周可出現(xiàn)明顯的氧化應(yīng)激反應(yīng)和高濃度FABP4，F(xiàn)ABP4通過(guò)使細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（MAPK-ERK）和 NF?κΒ等激活和表達(dá)增加，損傷糖尿病血管。本研究顯示，GDM孕婦正常蛋白尿組與正常孕婦血清FABP4無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而在微量蛋白尿組血清FABP4即開(kāi)始出現(xiàn)明顯上調(diào)，大量蛋白尿組FABP4的水平繼續(xù)增加，提示外周血清FABP4水平可有效反映GDM腎臟損害程度。FABP4在大量蛋白尿組的陽(yáng)性檢出率也明顯高于GDM正常蛋白尿組；診斷GDM早期腎損害的AUC為0.729。二者聯(lián)合診斷AUC為0.894，提示外周血清FABP4水平可有效反映GDM腎臟損害程度，且VEGF聯(lián)合FABP4診斷對(duì)GDM早期腎損害有較高的診斷價(jià)值。

綜上，VEGF、FABP4在GDM早期腎臟損害時(shí)可出現(xiàn)高度表達(dá)，聯(lián)合診斷對(duì)GDM早期腎損害診斷價(jià)值較高，值得臨床探索應(yīng)用。