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    阿那格雷三氯衍生物的合成

    2019-05-23 02:55:22蔡澤宇孟憲華王正雄
    武漢工程大學學報 2019年2期
    關(guān)鍵詞:阿那三氯濾餅

    蔡澤宇,胡 偉,孟憲華,王正雄

    湖北省宏源藥業(yè)科技股份有限公司武漢研發(fā)中心,湖北 武漢 430206

    鹽酸阿那格雷由美國羅伯茨公司研發(fā),1997年首次在美國上市,商品名Agrylin?,中文名安歸寧?,是美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準的唯一一個針對原發(fā)性血小板增多癥的藥物[1-2],在美國和歐盟均作為孤兒藥申報[3],目前在中國暫未上市。阿那格雷三氯衍生物(結(jié)構(gòu)式見圖1)是鹽酸阿那格雷美國藥典標準和歐洲藥典標準中的主要雜質(zhì)之一,其化學名為 6,7,8-三氯-1,5-二氫咪唑[2,1-b]喹唑啉-2(3H)-酮。

    圖1 阿那格雷三氯衍生物的結(jié)構(gòu)式Fig.1 Structure of anagrelide trichloro derivative

    阿那格雷三氯衍生物的制備方法國內(nèi)鮮有文獻報道,為研究此化合物的具體合成過程,在參考鹽酸阿那格雷的合成[4-5]及其類似物的合成方法[6-7]基礎(chǔ)上,研究出合成阿那格雷三氯衍生物的方法(圖2)。三氯衍生物作為鹽酸阿那格雷重要的雜質(zhì),對其進行深入研究于鹽酸阿那格雷的開發(fā)具有重大的意義,可為鹽酸阿那格雷質(zhì)量研究提供雜質(zhì)對照品,保障該藥品品質(zhì)。

    阿那格雷三氯衍生物的合成是以3,4,5-三氯苯胺為起始原料,與水合氯醛、鹽酸羥胺在無水硫酸鈉、濃鹽酸作用下縮合成N-(肟基乙酰)-3,4,5-三氯苯胺,再在濃硫酸作用下環(huán)合得到4,5,6-三氯靛紅[8-10];4,5,6-三氯靛紅在氫氧化鈉水溶液、過氧化氫作用下開環(huán)氧化成6-氨基-2,3,4-三氯苯甲酸[10-11],其在氫化鋁鋰作用下還原成6-氨基-2,3,4-三氯芐醇[12-14];6-氨基-2,3,4-三氯芐醇在氯化亞砜作用下進行氯化反應(yīng),所得氯代產(chǎn)物再和甘氨酸甲酯鹽酸鹽縮合成 N-(6-氨基-2,3,4-三氯苯甲基)甘氨酸甲酯[15];最后與氯甲脒鹽酸鹽在N,N-二異丙基乙胺作用下得到目標產(chǎn)物[16]。總收率為14.5%(以3,4,5-三氯苯胺計)。

    1 實驗部分

    1.1 儀器與化學試劑

    Bruker AV 400型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標);AgilengtTechnologis 6200系列質(zhì)譜儀;WRS-3型熔點儀(上海儀電)。

    所用試劑均為分析純或化學純,均為阿拉丁公司或國藥化學試劑有限公司生產(chǎn)。

    1.2 實驗方法

    1.2.1 N-(肟基乙酰)-3,4,5-三氯苯胺的合成將3,4,5-三氯苯胺(5.00 g,21 mmol)、水合氯醛(4.50 g,27 mmol)、無水硫酸鈉(6.50 g,46 mmol)、鹽酸羥胺(5.50 g,79 mmol)、濃鹽酸(2 mL)和水(150 mL)依次投入到500 mL三口瓶中,攪拌升溫至內(nèi)溫為70~80℃,保溫反應(yīng)2~3 h。反應(yīng)結(jié)束后,反應(yīng)液降溫至0℃,過濾,適量水洗滌濾餅,60℃鼓風干燥濾餅,得到灰色固體N-(肟基乙酰)-3,4,5-三氯苯胺(4.70 g,收率 83.5%)。LC/MS(m/s)[ES-API]:266.9[M+1]+,269.0[M+3]+,271.0[M+5]+;1H NMR(400MHz,DMSO)δ:7.63(s,1H),8.02(s,2H),10.60(s,1H),12.39(s,1H)。

    1.2.2 4,5,6-三氯靛紅的合成 向100 mL三口瓶中加入濃硫酸(18 mL),攪拌加熱至反應(yīng)液溫度為70~80℃,在攪拌情況下分批次向其中加入N-(肟基乙酰)-3,4,5-三氯苯胺(4.70 g,17.67 mmol),加畢,保持內(nèi)溫70~80℃反應(yīng)1~2 h。反應(yīng)結(jié)束后,反應(yīng)液降溫至室溫,然后將反應(yīng)液緩慢倒入至2 L攪拌的冰水混合液中,倒完后繼續(xù)攪拌30 min,過濾,水洗濾餅,濾餅60℃鼓風干燥,得到紅褐色固體 4,5,6-三氯靛紅(4.20 g,收率 95.5%)。LC/MS(m/s)[ES-API]:250.0[M+1]+,251.8[M+3]+,254.0[M+5]+。

    圖2 阿那格雷三氯衍生物的合成工藝Fig.2 Synthesis process of anagrelide trichloro derivative

    1.2.3 6-氨基-2,3,4-三氯苯甲酸的合成 將 4,5,6-三氯靛紅(4.20 g,16.88 mmol)溶解于 6 mol/L氫氧化鈉水溶液(25.3 mL,151.92 mmol)中,并將此混合液加熱至內(nèi)溫50℃左右,保溫情況下,向其中加入體積分數(shù)30%過氧化氫(4.28 g,33.76 mmol),保溫反應(yīng)1 h。反應(yīng)結(jié)束后降溫至室溫,并用濃鹽酸調(diào)節(jié)至中性,過濾,水洗濾餅,濾餅60℃鼓風干燥,得到黃棕色固體 6-氨基-2,3,4-三氯苯甲酸(2.60 g,收 率 64.4%)。LC/MS(m/s)[ES-API]:222.0[M+1-H2O]+,223.9[M+3-H2O]+,226.0[M+5-H2O]+,240.0[M+1]+,242.0[M+3]+,244.0[M+5]+;1H NMR(400 MHz,DMSO+D2O)δ:6.93(s,1H)。

    1.2.4 6-氨基-2,3,4-三氯芐醇的合成 氮氣保護,在0 ℃下,向氫化鋰鋁(1.19 g,31.39 mmol)的四氫呋喃(40 mL)溶液中滴加 6-氨基-2,3,4-三氯苯甲酸(2.50 g,10.46 mmol)的四氫呋喃(80 mL)溶液,滴加完畢后25℃反應(yīng)2~3 h。反應(yīng)完后,向反應(yīng)液中滴加水(1.2 mL)和質(zhì)量分數(shù)5%氫氧化鈉水溶液(1.2 mL),過濾,乙酸乙酯洗滌濾餅,濾液用水和飽和食鹽水各洗滌1次,無水硫酸鎂干燥有機相,過濾,濾液減壓濃縮至干,得到淺黃色固體 6-氨基-2,3,4-三氯芐醇(1.50 g,收率 63.7%)。LC/MS(m/s):207.9[M+1-H2O]+,209.9[M+3-H2O]+,211.9[M+5-H2O]+。

    1.2.5 N-(6-氨基-2,3,4-三氯苯甲基)甘氨酸甲酯的合成 向單口瓶中加入6-氨基-2,3,4-三氯芐醇(1.50 g,6.67 mmol)和苯(35 mL),攪拌溶液,并緩慢向其中加入氯化亞砜(1.90 g,15.97 mmol),加熱至40~50℃并反應(yīng)3~5 h,減壓濃縮反應(yīng)液;所得濃縮液用苯(70 mL)溶解,并將其滴入至甘氨酸甲酯鹽 酸 鹽(2.25 g、25 mmol)、三 乙 胺(2.70 g、26.7 mmol)和苯(20 mL)的混合溶液中,回流反應(yīng)1~2 h,降溫至10℃,過濾,苯洗滌濾餅,濾液用水洗滌2次,有機相用無水硫酸鎂干燥,過濾,濾液減壓濃縮至干,得到淺黃色固體N-(6-氨基-2,3,4-三氯苯甲基)甘氨酸甲酯(1.20 g,收率60.7%)。LC/MS(m/s)[ES-API]:297.0[M+1]+,299.0[M+3]+,301.0[M+5]+。

    1.2.6 阿那格雷三氯衍生物的合成 將N-(6-氨基-2,3,4-三氯苯甲基)甘氨酸甲酯(1.20 g,4.05 mmol)和乙腈(30 mL)加入至反應(yīng)瓶中,攪拌溶解,再加入氯甲脒鹽酸鹽(0.70 g,6.08 mmol),加熱至40℃,加入乙酸(1.3 mL),升溫至回流并反應(yīng)5 h;反應(yīng)完后,降溫至55℃,滴加N,N-二異丙基乙胺(2.5 mL,14.32 mmol),滴加完畢后升溫至回流并反應(yīng)75 min;反應(yīng)完畢后降溫至50℃,加入水(9 mL),保溫反應(yīng)1 h,過濾,用水和乙醇洗滌濾餅,濾餅40℃鼓風干燥得到類白色固體阿那格雷三氯衍生物(0.81 g,收率73.0%)。mp:>340℃;LC/MS(m/s)[ES-API]:290.0[M+1]+,292.0[M+3]+,294.0[M+5]+;1H NMR(400 MHz,DMSO)δ:4.14(s,2H),4.63(s,2H),7.33(s,1H)。

    2 結(jié)果與討論

    4,5,6 -三氯靛紅的合成符合桑德邁爾靛紅合成的反應(yīng)機理,其主要關(guān)注點在于N-(肟基乙酰)-3,4,5-三氯苯胺與4,5,6-三氯靛紅的合成過程中溫度的控制,溫度過低會導致反應(yīng)收率很低,而溫度過高則會使產(chǎn)物出現(xiàn)碳化現(xiàn)象,實驗研究發(fā)現(xiàn),該步驟需要控制反應(yīng)溫度在70~80℃較為合理,4,5,6-三氯靛紅收率為 79.7%(以 3,4,5-三氯苯胺計)。4,5,6-三氯靛紅氧化開環(huán)得到6-氨基-2,3,4-三氯苯甲酸的過程中,氫氧化鈉水溶液的摩爾濃度需控制在6 mol/L和反應(yīng)溫度為50℃,氫氧化鈉水溶液的濃度過低或溫度太低則導致反應(yīng)產(chǎn)物6-氨基-2,3,4-三氯苯甲酸純度不夠,且收率也較低;向4,5,6-三氯靛紅的氫氧化鈉溶液中滴加過氧化氫時需要控制內(nèi)溫在50℃左右以及反應(yīng)結(jié)束后需要調(diào)節(jié)pH值至中性,因為溫度過低或pH值不合適,收率都偏低。阿那格雷三氯衍生物的合成參考了氯甲脒鹽酸鹽作為環(huán)合劑合成阿那格雷的方法,其優(yōu)點在于避免使用劇毒物溴化氰,有利于操作安全和人員防護。

    3 結(jié) 語

    本研究提出阿那格雷三氯衍生物的合成方法具有步驟少,收率高特點(總收率14.5%,以3,4,5-三氯苯胺計),且合成工藝與鹽酸阿那格雷的制備相似性較大,適用于在研究鹽酸阿那格雷的同時制備阿那格雷三氯衍生物,用于其質(zhì)量研究,具有良好的應(yīng)用前景。

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