甲硫咪唑和丙硫氧嘧啶治療對甲狀腺功能亢進患者體質(zhì)量、脂聯(lián)素及血糖水平的影響

劉海蔚，陳道雄，陳開寧，全會標(biāo)，張華川，莫澤緯，劉歡歡

甲狀腺功能亢進癥(甲亢)是一種甲狀腺激素產(chǎn)生過多，從而導(dǎo)致的代謝亢進以及消化、循環(huán)、神經(jīng)等多個系統(tǒng)興奮的臨床綜合征[1]。臨床主要表現(xiàn)為心悸、失眠、易怒、心煩、易饑、多食、消瘦、多汗、怕熱、腹瀉、女性月經(jīng)稀少等，同時伴有不同程度的重癥肌無力、周期性麻痹[2]。調(diào)查顯示，甲亢多見于女性，可發(fā)生于任何年齡段，20～40歲是高發(fā)期，占所有甲狀腺疾病的40%左右[3]。甲狀腺激素是一種可以穩(wěn)定能量以及物質(zhì)代謝的物質(zhì)，主要表現(xiàn)為糖、蛋白質(zhì)以及脂肪合成分解調(diào)節(jié)，甲狀腺功能亢進會促使體內(nèi)糖以及脂肪類物質(zhì)發(fā)生代謝性異常，從而引起相關(guān)血清生化指標(biāo)的改變[4]。在甲亢患者治療過程中體質(zhì)量變化是重要的特證之一，患病時會出現(xiàn)體質(zhì)量下降，經(jīng)過治療病情好轉(zhuǎn)以后體質(zhì)量會呈現(xiàn)一定程度的增加，也有可能出現(xiàn)過度增加引起肥胖，影響治療效果，故對于甲亢患者治療前后體質(zhì)量變化的研究具有一定的臨床意義[5]。脂聯(lián)素(APN)是一種典型脂肪細(xì)胞因子，其水平變化受到多種因素的影響，目前國內(nèi)外對于甲亢患者治療前后APN水平變化方面的研究報道相對較少。國外相關(guān)研究顯示，甲亢患者血清APN水平變化與胰島素抵抗、脂肪、甲狀腺激素以及糖代謝之間的具有較為密切的關(guān)系[6]?，F(xiàn)分析甲亢患者APN水平與血糖、血脂的相關(guān)性，為甲亢患者的臨床診治提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年1月—2017年1月海南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科門診治療甲亢患者60例作為研究對象(甲亢組)，其中男27例，女33例，年齡20～65(46.89±5.32)歲。選擇同期來我院健康體檢的34例健康人作為健康對照組,男15例,女19例,年齡21～65 (46.35±5.19)歲。所有患者均無腎臟、肝臟疾病，無家族性糖尿病史、高血壓、高脂血癥者，近1個月未服用對腎臟、肝臟以及糖脂代謝有影響的藥物。2組入選者的性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，且入選者以及家屬知情同意并積極配合本次研究，均簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)診斷標(biāo)準(zhǔn)： 參考《中國甲狀腺疾病診治指南》中關(guān)于甲亢的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：①具有甲亢的體征和癥狀；②血清甲狀腺濃度升高，促甲狀腺素(TSH)水平降低；③經(jīng)B型超聲或者觸診證實甲狀腺彌漫性腫大；④眼球突出或者其他相關(guān)浸潤性眼征；⑤甲狀腺TSH受體抗體陽性；⑥脛前黏液性水腫。①～③必須滿足，其余條件用于輔助診斷。(2)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述甲亢診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②基礎(chǔ)代謝率>正常值的20%；③游離甲狀腺素和三碘甲狀腺原氨酸>正常值的1倍。(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有嚴(yán)重的心肝腎功能障礙者；②伴有甲狀腺病理改變或者其他相關(guān)激素紊亂者；③合并有高血壓、糖尿病以及其他器官器質(zhì)性疾病者；④合并有自身免疫系統(tǒng)疾病者；⑤合并有間歇性精神分裂癥者；⑥依從性差，中途退出者。

1.3 治療方法 患者均口服甲硫咪唑片(北京市燕京藥業(yè)有限公司生產(chǎn))和丙硫氧嘧啶(上海朝暉藥業(yè)有限公司)，初始劑量分別為30～45 mg/d和300～450 mg/d，根據(jù)病情酌情加減，治療1個月，并隨訪6個月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 于患者治療前和治療6個月后抽取清晨空腹肘靜脈血5 ml，離心取得血清，冰箱-75℃保存待測。(1)甲狀腺素測定[8]：采用智能放免γ計數(shù)儀，通過競爭性放射免疫分析法測定三碘甲狀腺原氨酸(T3)、四碘甲狀腺原氨酸(T4)，TSH采用液相非平衡順序競爭放射免疫分析法測定，試劑盒選用三碘甲狀腺原氨酸以及人血清促甲狀腺素放射分析藥盒(濰坊三維生物工程集團有限公司)。(2)血糖檢測：采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)，嚴(yán)格按照試劑盒(上海申能德賽診斷技術(shù)有限公司)說明書進行操作。(3)血清脂聯(lián)素水平測定[9]：以GC-12100γ放射免疫計數(shù)器(科大創(chuàng)新股份有限公司)采用ADPN放射免疫試劑盒(天津市天碩生物制品有限公司)測定血清APN水平。(4)血脂：過氧化物酶法測定血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)。(5)體質(zhì)量：入院時，詢問患者1個月前體質(zhì)量情況并記錄，隨訪期間記錄患者體質(zhì)量變化。

2 結(jié) 果

2.1 甲狀腺激素水平變化 與治療前比較，治療后甲亢患者血清TSH水平升高，血清FT3和FT4水平降低(P<0.01)。與健康對照組比較，甲亢患者治療后甲狀腺激素水平無明顯變化(P>0.05)，見表1。

表1 健康對照組及甲亢組治療前后甲狀腺激素水平變化

2.2 體質(zhì)量及血糖代謝水平變化 與治療前比較，治療后甲亢患者體質(zhì)量增加，血清 FPG以及2 h PG水平降低(P<0.01)；健康對照組和甲亢患者治療后體質(zhì)量及血糖代謝水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。治療2～4個月后，54例甲亢患者體質(zhì)量增加至患病前的水平，6例患者體質(zhì)量超標(biāo)，體質(zhì)量變化曲線大概呈現(xiàn)“V”型，變化規(guī)律與治療過程中血清FT4、FT3水平下降趨勢相一致，見圖1。

2.3 脂聯(lián)素及血脂水平變化 與治療前比較，甲亢患者治療后血清脂聯(lián)素及TC、LDL-C水平逐漸降低，血清TG、HDL-C水平逐漸升高(P<0.01)。健康對照組和甲亢患者治療后比較脂聯(lián)素及血脂水平無明顯變化(P>0.05)，見表3。

表2 健康對照組及甲亢組治療前后體質(zhì)量及血糖代謝水平變化

圖1 不同時間甲亢患者體質(zhì)量及甲狀腺激素變化分析

2.4 相關(guān)性分析 甲亢患者血清脂聯(lián)素與血清FPG、1 h PG水平均呈正相關(guān)(r/P=0.374/0.023、0.869/<0.01)，與 TC、HDL-C、LDL-C之間無相關(guān)性(r/P=0.158/0.549、0.187/0.352、0.257/0.163)。

3 討 論

近年，國內(nèi)外對于甲亢進行了大量的研究，其中其糖脂代謝紊亂之間的相關(guān)性被廣泛關(guān)注。研究顯示，有50%～60%的患者會出現(xiàn)自身糖耐量降低的現(xiàn)象，部分患者可能會出現(xiàn)高胰島素血癥以及高血糖癥等，嚴(yán)重者甚至可達(dá)到糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)[10]。甲狀腺激素在人體內(nèi)最常見的生理作用是有助于人類的智力以及體格發(fā)育，然而其對脂質(zhì)以及糖類的代謝、分解以及合成均有不同程度的影響[11]。本研究顯示，甲亢患者的體質(zhì)量在治療前后主要呈現(xiàn)為“V”形，這可能主要是由于在患者發(fā)病時機體骨、肌肉以及脂肪組織的基礎(chǔ)代謝率和合成量減少，久之，使患者的體質(zhì)量逐漸下降，在經(jīng)過相應(yīng)藥物治療后，會一定程度逆轉(zhuǎn)患者的甲狀腺功能，減少甲狀腺激素的分泌量，從而逐漸降低機體的基礎(chǔ)代謝率，部分患者的基礎(chǔ)代謝率甚至出現(xiàn)低于患病前的情況[12]。至于治療后患者體質(zhì)量增加所引起體內(nèi)成分的變化，目前臨床上的觀點不一，一部分認(rèn)為主要是由于肌肉以及骨組織增加所致，一部分認(rèn)為是體內(nèi)脂肪增加引起的，更有甚者認(rèn)為肌肉先增加，之后脂肪增加所致[13]。

表3 健康對照組及甲亢組治療前后脂聯(lián)素及血脂水平變化

由于甲亢患者基本上都伴有一定程度的糖代謝紊亂，發(fā)病時體內(nèi)產(chǎn)生的甲狀腺素可以通過多種途徑促使血糖含量升高[14]：(1)患者患甲亢時，會一定程度增加機體肝葡萄糖的輸出量，高含量的甲狀腺激素對肝糖原的輸出、葡萄糖的產(chǎn)生具有一定的促進作用，升高血糖。(2)外周組織對于葡萄糖的利用消除量降低，這是由于機體內(nèi)的游離脂肪酸可以通過脂肪酸-葡萄糖循環(huán)影響機體對糖的利用，升高血糖。(3)甲亢患者具有較高的基礎(chǔ)代謝率，體內(nèi)脂肪核蛋白質(zhì)代謝率升高，糖異生和內(nèi)生葡萄糖升高，增加血糖含量。(4)還可以通過對糖原合成產(chǎn)生抑制、增加肝糖原分解，升高肝內(nèi)葡萄糖含量。(5)甲亢患者進食相對較多，F(xiàn)T4可通過刺激腸道增加其對葡萄糖的吸收，F(xiàn)T3可以對小腸刷狀絨毛低親和力轉(zhuǎn)換系統(tǒng)，從而增加小腸上皮對D-葡萄糖的吸收，升高血糖含量。與治療前比較，治療后甲亢患者血清TSH水平升高，血清FT3和FT4水平降低，這是因為對于甲亢患者而言，在高水平甲狀腺素的作用下，機體對于蛋白質(zhì)的分解加劇，造成患者肌肉軟組織過多消耗，也會增加對體內(nèi)脂肪的分解，致使患者體質(zhì)量減輕。再者高水平甲狀腺素也會加強腺苷環(huán)化酶的功能，從而對兒茶酚胺以及生長素等進行激活誘導(dǎo)，進一步促進脂肪的分解，增加脂蛋白酶的活性，加快血清中TG的消除[15]。APN是一種棕色脂肪細(xì)胞T37i細(xì)胞和脂肪組織細(xì)胞分泌的脂肪細(xì)胞因子。與治療前比較，治療后甲亢患者體質(zhì)量增加，血清 FPG以及2 hPG水平逐漸降低，血清脂聯(lián)素及TC、LDL-C水平逐漸降低，血清HDL-C水平逐漸升高，這可能是由于甲亢患者體內(nèi)的過氧化物酶體增殖激活γ受體和甲狀腺激素受體均為核受體，甲狀腺激素可以與過氧化物酶體增殖激活γ受體結(jié)合，促進APN的合成分泌，與患者的血糖水平變化呈現(xiàn)相同的趨勢[16]。

綜上所述，甲亢患者治療前后的體質(zhì)量呈現(xiàn)“V”形變化，且治療后患者的血脂、血糖代謝水平改善明顯，血清脂聯(lián)素水平與血糖代謝水平呈現(xiàn)正相關(guān)，具有一定的臨床應(yīng)用價值。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

劉海蔚：設(shè)計研究方案，整理分析資料，圖表設(shè)計，撰寫論文；陳開寧、陳道雄、全會標(biāo)：收集資料，修改論文；莫澤瑋：收集整理資料，分析數(shù)據(jù)，查找參考書籍；張華川、劉歡歡：收集資料