藥品不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的分級評分標(biāo)準(zhǔn)及其引證文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析Δ

程晶晶，王 卓

(1.海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433； 2.武警河南省總隊(duì)醫(yī)院藥劑科，河南 鄭州 450000)

藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)是患者接受藥品治療時(shí)客觀存在、難以避免的一種損害，其特點(diǎn)是難以預(yù)測，損害程度及損害部位均具有多樣性。因此，制定恰當(dāng)?shù)腁DR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)，對于發(fā)生ADR時(shí)醫(yī)務(wù)人員迅速做出判斷評估、ADR監(jiān)測系統(tǒng)獲得更細(xì)致的藥品安全信息數(shù)據(jù)以及患者的賠償救濟(jì)等均有重要意義。

國內(nèi)外均已有關(guān)于ADR嚴(yán)重程度分級的標(biāo)準(zhǔn)，但很少有量化評分。世界衛(wèi)生組織提供的ADR分級標(biāo)準(zhǔn)將ADR根據(jù)其嚴(yán)重程度分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ級：Ⅰ級，致命或有生命威脅，需立即撤藥并做緊急處理者，或不良反應(yīng)持續(xù)1個(gè)月以上者；Ⅱ級，患者不良反應(yīng)癥狀明顯，有各器官病理生理改變或檢驗(yàn)結(jié)果異常，被迫撤藥并作特殊處理，對患者康復(fù)已產(chǎn)生直接影響，或不良反應(yīng)持續(xù)7 d以上者；Ⅲ級，患者難以忍受，被迫停藥或減藥，經(jīng)一般對癥處理后好轉(zhuǎn)，對患者康復(fù)無直接影響；Ⅳ級，患者可忍受，不需停藥或減量，經(jīng)一般對癥處理或不需處理即較快恢復(fù)，對患者康復(fù)無直接影響[1]。2009年，美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部與美國國家癌癥研究所共同發(fā)布《不良事件常見的術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)》，將各系統(tǒng)的不良反應(yīng)分為5級，其中，1級為輕度；2級為中度；3級為重度或有重要醫(yī)學(xué)意義；4級為危及生命，需緊急治療；5級為死亡[2]。我國《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)督管理辦法》[3]以“一般的”和“嚴(yán)重的”來區(qū)分ADR造成的損害嚴(yán)重程度，對嚴(yán)重的ADR和新的ADR進(jìn)行了描述性定義。國家食品藥品監(jiān)督管理總局的網(wǎng)上ADR呈報(bào)系統(tǒng)據(jù)此將ADR分為新的ADR或舊的ADR，每類又分為一般的ADR和嚴(yán)重的ADR。2018年4月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則》(修訂稿)[4]中，將不良反應(yīng)分級分為4級，1級為輕度，2級為中度，3級為嚴(yán)重，4級為有潛在的生命威脅。

2008年，李利軍等[5]參考美國用藥失誤分級、疾病嚴(yán)重程度分級評分等標(biāo)準(zhǔn)，利用德爾菲法，制定了分級更為明確、可量化且操作性較強(qiáng)的6級ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)，并率先在國內(nèi)提出了ADR嚴(yán)重度指數(shù)(severity index of ADR，SIADR)的概念。SIADR通過對ADR嚴(yán)重程度進(jìn)行分級賦分，對藥品發(fā)生的所有ADR進(jìn)行評分并取其平均值，以此來反映該藥品所致ADR的總體損害程度，進(jìn)行各藥品間損害程度的定量比較。計(jì)算公式為：SIADR=ΣS/n。其中，S為某藥品所致ADR個(gè)案的嚴(yán)重程度分值；n為所研究藥品的ADR病例數(shù)。盛紅彬等[6]借鑒李利軍等的分級方法，以是否延長住院時(shí)間為依據(jù)，制定出ADR嚴(yán)重程度1～10分的評分標(biāo)準(zhǔn)。許佼等[7]在李利軍等的研究基礎(chǔ)上，結(jié)合中國臺灣地區(qū)“藥品不良反應(yīng)通報(bào)表”，制定出更加細(xì)化和量化的11級ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)，該方法采取不等距評分，評分范圍為9～98分，評分越高，表明損害越嚴(yán)重，更加準(zhǔn)確地反映出各分級之間的嚴(yán)重程度差異。以上3種均是近年來發(fā)表的且應(yīng)用較多的ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)，為了解其在實(shí)際工作中的應(yīng)用情況，本研究采用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法對其引證文獻(xiàn)進(jìn)行分析，側(cè)面總結(jié)上述標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用現(xiàn)狀，并對該領(lǐng)域進(jìn)行展望。

1 資料與方法

為了解ADR嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)在實(shí)際應(yīng)用中的情況，在中國學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫中對上述3種分級標(biāo)準(zhǔn)的文章標(biāo)題進(jìn)行檢索，查看其引證文獻(xiàn)，并采用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法，對引證文獻(xiàn)的數(shù)量、年份、地域分布和引用情況等進(jìn)行分析[8]。時(shí)間為該論文發(fā)表之日至2018年11月15日。該數(shù)據(jù)庫中，李利軍等于2008年發(fā)表的《藥品不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分級評分標(biāo)準(zhǔn)的制定及藥品不良反應(yīng)嚴(yán)重度指數(shù)的應(yīng)用》有59篇引證文獻(xiàn)，經(jīng)人工全文閱讀篩選，其中2篇未找到實(shí)際引用，予以剔除，納入分析57篇；盛紅彬等于2009年發(fā)表的《藥品不良反應(yīng)傷害分級的初步研究》有9篇引證文獻(xiàn)，經(jīng)人工全文閱讀篩選，納入分析9篇；許佼等于2013年發(fā)表的《藥品不良反應(yīng)損害程度評分標(biāo)準(zhǔn)的制定及應(yīng)用》有9篇引證文獻(xiàn)，經(jīng)人工全文閱讀篩選，其中1篇未找到實(shí)際引用，予以剔除，納入分析8篇。排除重復(fù)文獻(xiàn)7篇，最終67篇文獻(xiàn)納入分析。

2 結(jié)果

2.1 3種ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)的年引證文獻(xiàn)數(shù)量分布

3種ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)每年均有文獻(xiàn)引證，說明采用德爾菲法制定嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)可度較高；且2015—2018年引證文獻(xiàn)數(shù)量明顯增長，說明近年來對ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)注度有所提升，評分標(biāo)準(zhǔn)對ADR的實(shí)用性正隨時(shí)間推進(jìn)得到更廣泛的認(rèn)可，見表1。3種ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)的年引證文獻(xiàn)構(gòu)成見圖1。

表1 3種ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)的年引證文獻(xiàn)數(shù)量分布Tab 1 Distribution of cited literature for three kinds of grading criteria of severity of ADR

圖1 3種ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)的年引證文獻(xiàn)構(gòu)成Fig 1 Constitution of cited literature for three kinds of grading criteria of severity of ADR

2.2 ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)的引證文獻(xiàn)作者專業(yè)方向分布

67篇ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)的引證文獻(xiàn)中，作者專業(yè)方向?yàn)榕R床醫(yī)學(xué)的有16篇(占23.9%)，作者專業(yè)方向?yàn)樗帉W(xué)的有46篇(占68.7%)，作者專業(yè)方向?yàn)樽o(hù)理學(xué)的有2篇(占3.0%)，作者專業(yè)方向?yàn)槠渌挠?篇(占4.5%)?？梢?，作者專業(yè)方向涵蓋了藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)及護(hù)理學(xué)等，但藥學(xué)專業(yè)的作者占大多數(shù)。3種ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)均經(jīng)過了一輪或多輪德爾菲專家咨詢法，專家類型涵蓋了醫(yī)院醫(yī)療、藥學(xué)和護(hù)理等專業(yè)，因此，3種評分標(biāo)準(zhǔn)在醫(yī)療機(jī)構(gòu)的接受程度較高。

2.3 ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)的引證文獻(xiàn)發(fā)文機(jī)構(gòu)地域分布

ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)的引證文獻(xiàn)發(fā)文機(jī)構(gòu)地域分布見表2，可見，華東、華北和中南地區(qū)引證文獻(xiàn)數(shù)量較多。

2.4 ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)的引證文獻(xiàn)機(jī)構(gòu)來源分布

ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)的引證文獻(xiàn)機(jī)構(gòu)來源見圖2，可見，引證文獻(xiàn)作者單位集中于高校和醫(yī)療機(jī)構(gòu)。醫(yī)院是ADR上報(bào)、分析的主體，分級方便、實(shí)用性強(qiáng)的ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)對醫(yī)療機(jī)構(gòu)工作人員積極上報(bào)、分析ADR具有重要意義。高校的科研環(huán)境、學(xué)術(shù)氛圍和信息資源相對于其他機(jī)構(gòu)有較大優(yōu)勢，尤其是醫(yī)學(xué)、藥學(xué)院校，高校引用3種ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)數(shù)量較多，說明上述評分標(biāo)準(zhǔn)在相關(guān)研究領(lǐng)域的認(rèn)可度較高。

表2 ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)的引證文獻(xiàn)發(fā)文機(jī)構(gòu)地域分布Tab 2 Distribution of cited literature of geographical distribution for grading criteria of severity of ADR

圖2 ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)的引證文獻(xiàn)機(jī)構(gòu)來源Fig 2 Author institution of standards for the evaluation of damage caused by ADR

2.5 3種ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)的引證文獻(xiàn)引用情況

3種ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)的引證文獻(xiàn)引用情況見表3，可見，采用3種ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)對ADR進(jìn)行輕、中、重分類的定性分析和各嚴(yán)重程度評分的定量分析的文獻(xiàn)居多且數(shù)量相當(dāng)，說明ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)在ADR的定量、定性分析中都有較廣泛的應(yīng)用。其中，李利軍等的6級評分標(biāo)準(zhǔn)使用方便，被引用數(shù)量較多，且定性、定量分析文獻(xiàn)占其引證文獻(xiàn)數(shù)量的52.6%，說明其實(shí)際應(yīng)用較為深入；盛紅彬等、許佼等的分級標(biāo)準(zhǔn)引用數(shù)量較少，尤其是許佼等是在李利軍等的6級分級方法上進(jìn)行細(xì)化分級得到的11級分級標(biāo)準(zhǔn)，其引證文獻(xiàn)多為介紹新的分級標(biāo)準(zhǔn)或其他內(nèi)容的引用，見表4—6。

表3 3種ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)的引證文獻(xiàn)引用情況Tab 3 Reference details of cited literature for three kinds of grading criteria of severity of ADR

3 討論

3.1 德爾菲法用于制定ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)的評價(jià)

德爾菲法于1964年由美國蘭德公司提出，是一種普適性咨詢決策技術(shù)，采取匿名的方式，通過征詢專家意見，將專家的知識、經(jīng)驗(yàn)和智能等無法量化的信息進(jìn)行匯總，得出對某事物或研究課題穩(wěn)定一致的共識[9-10]。在制定ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)中，通過合理配比專家的專業(yè)分布、學(xué)歷層次、所在機(jī)構(gòu)的地域及咨詢數(shù)量等，能夠確保所得標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威性和實(shí)用性。但由于上述3種ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)在制定時(shí)均未對問卷回收率和專家的積極程度、權(quán)威程度及協(xié)調(diào)程度等進(jìn)行分析，以明確咨詢結(jié)果的優(yōu)劣，其得到的專家咨詢結(jié)果的可信度有待進(jìn)一步評價(jià)[11]。

表4 李利軍等ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)的引證文獻(xiàn)引用情況Tab 4 Reference details of cited literature for grading criteria of severity of ADR by Li Lijun et al.

表5 盛紅彬等ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)的引證文獻(xiàn)引用情況Tab 5 Reference details of cited literature for grading criteria of severity of ADR by Sheng Hongbin et al.

表6 許佼等ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)的引證文獻(xiàn)引用情況Tab 6 Reference details of cited literature for grading criteria of severity of ADR by Xu Jiao et al.

3.2 3種ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)的效果

比較實(shí)際應(yīng)用情況可以看出，3種ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)均可對一定數(shù)量的ADR數(shù)據(jù)進(jìn)行定性、定量分析，尤其是SIADR的應(yīng)用能使一些ADR病例數(shù)較少而嚴(yán)重程度較高的藥品風(fēng)險(xiǎn)信號增強(qiáng)，也能使ADR病例數(shù)較多而嚴(yán)重程度較低的藥品風(fēng)險(xiǎn)信號減弱，鑒別出真正高風(fēng)險(xiǎn)的藥品，彌補(bǔ)了以“一般的”和“嚴(yán)重的”等非定量標(biāo)準(zhǔn)來區(qū)分ADR嚴(yán)重程度在提供信息量方面的不足。目前，采用延長住院時(shí)間作為分級評分的主要依據(jù)，為數(shù)據(jù)判別的實(shí)際應(yīng)用帶來了較大便利。一項(xiàng)關(guān)于老年神經(jīng)肌肉疾病患者的ADR回顧性研究，通過分析得出，住院時(shí)間隨ADR所致?lián)p害等級的增加而呈現(xiàn)出延長趨勢[12]。說明住院時(shí)間延長的判別可較為方便地用于ADR數(shù)據(jù)的定性、定量分析。合理的ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)，對于患者自身對ADR的認(rèn)知以及醫(yī)務(wù)人員對ADR所致?lián)p害的及時(shí)評估有著重要意義，并能提高ADR上報(bào)率和準(zhǔn)確率。

3.3 3種ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)的局限性

對ADR造成的損害進(jìn)行分析判斷，既應(yīng)考慮ADR發(fā)生部位、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度，也應(yīng)考慮引發(fā)ADR藥物的使用頻次、用法與用量，還需考慮原有病患的因素[13]?，F(xiàn)有3種分級標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)都較為單一，主要以延長住院時(shí)間為考量指標(biāo)，雖然操作簡單，但提供的信息量不夠，處理較復(fù)雜的ADR時(shí)容易出現(xiàn)評分不明確的情況。研究結(jié)果表明，最易發(fā)生損害的器官或系統(tǒng)是皮膚(80%)，其次是消化系統(tǒng)(13.3%)[14]。發(fā)生在不同器官或系統(tǒng)的損害對人體的影響不同，因此，在ADR損害分級中區(qū)分不同器官或系統(tǒng)具有一定的必要性。此外，上述3種分級標(biāo)準(zhǔn)都缺乏客觀指標(biāo)來規(guī)范分級賦分，限制了其應(yīng)用。

3.4 展望

ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)化仍是相關(guān)研究的主要方向之一，細(xì)化評分等級的重點(diǎn)應(yīng)放在程度較重、產(chǎn)生較嚴(yán)重后果的損害上，而對于無需治療、不會造成進(jìn)一步損害的ADR則應(yīng)盡量合并對待，以減少評分標(biāo)準(zhǔn)的累贅和復(fù)雜性。德爾菲法是制定分級評分標(biāo)準(zhǔn)的主要方式，但應(yīng)注意專家咨詢的學(xué)科覆蓋范圍及方法的規(guī)范性和完整性。綜上所述，在制定新的ADR嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮按照被損害器官或系統(tǒng)的分類，加入除延長住院時(shí)間外的其他評分依據(jù)，對評分等級做出更全面的細(xì)化和調(diào)整，形成信息量較豐富且使用方便的多維度標(biāo)準(zhǔn)，繼而利用專家咨詢或更加科學(xué)、可靠的方法對發(fā)生于不同器官或系統(tǒng)的ADR嚴(yán)重程度進(jìn)行評分。