hs-cTnI及NT-proBNP最佳截?cái)嘀蹬c慢性心衰患者生存期的相關(guān)性研究

甄根深，張奇峰，劉威，劉遠(yuǎn)

心力衰竭（HF）是一個(gè)全球性的公共健康問題，發(fā)病率逐年上升[1]。超聲心動(dòng)圖檢查可以測定左室射血分?jǐn)?shù)降低和舒張功能異常，但在診斷過程中具有局限性[2]。目前常用評(píng)估方法NYHA分級(jí)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）等，依然無法準(zhǔn)確的預(yù)測HF患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]。另外，HF不同病理生理過程的生物標(biāo)志物與患者的預(yù)后也有極大的關(guān)系，或許這些指標(biāo)會(huì)增加我們對(duì)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的準(zhǔn)確性。在慢性或急性HF患者中，心肌肌鈣蛋白是心肌細(xì)胞損傷的標(biāo)志物[4]。近年來，超敏心肌肌鈣蛋白I（hscTnI）開始在臨床開展，該檢測方法可檢測低濃度肌鈣蛋白，從而提高檢測值精確性。目前一些學(xué)者表明，hs-cTnI與HF患者的預(yù)后有相關(guān)性[5]。N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）是指氨基末端腦鈉肽前體，與左心室舒張功能有一定的相關(guān)性，在評(píng)估心力衰竭嚴(yán)重程度和預(yù)后方面具有重要價(jià)值[6]，是目前公認(rèn)的與HF患者預(yù)后具有緊密聯(lián)系的生物標(biāo)志物。本研究主要評(píng)估hs-cTnI及NT-proBNP水平對(duì)于HF患者的預(yù)后價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2015年1月至2016年1月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院心內(nèi)科就診的80例慢性心力衰竭患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：住院期間均接受優(yōu)化的藥物治療，且均行冠脈造影檢查明確存在冠脈嚴(yán)重狹窄或閉塞，及行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)再灌注治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：擴(kuò)張型心肌病、肝腎功能衰竭、肺動(dòng)脈栓塞、腦血管疾病、存在感染、活動(dòng)性消化道出血、惡性腫瘤等疾病。所有患者在入選時(shí)均抽取血清用于hs-cTnI與NT-proBNP檢測，并進(jìn)行心臟超聲、腎功能等檢查。其中男性43例、女性37例，年齡65～85歲，平均年齡（71.31±8.02）歲，NYHA分級(jí)：Ⅰ級(jí)5例，Ⅱ級(jí)23例，Ⅲ級(jí)44例，Ⅳ級(jí)8例?；颊呙?個(gè)月在本院門診復(fù)診或通過電話隨訪，隨訪時(shí)間為4～36個(gè)月，平均時(shí)間為（19.21±7.50）個(gè)月，測得NT-proBNP平均含量（3212±6779）ng/L，hs-cTnI平均含量（34.9±51.1）ng/L。本次納入的患者均簽署知情同意書，并獲當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法經(jīng)肘靜脈穿刺取血，經(jīng)過適當(dāng)離心后，儲(chǔ)存在-80°C液氮中，NT-proBNP和hscTnI均來自同一份血液樣本。血清NT-proBNP和hs-cTnI測定：采用電化學(xué)發(fā)光酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定，免疫試劑購自美國上海羅氏公司。根據(jù)ROC所得最佳截?cái)嘀祵?duì)納入患者進(jìn)行分組，分為hs-cTnI陽性組、hs-cTnI陰性組以及NT-proBNP陽性組NT-proBNP陰性組。比較二者水平與HF患者預(yù)后的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。所有Cox模型結(jié)果均以風(fēng)險(xiǎn)比，95%可信區(qū)間和P值表示，通過ROC曲線來確定兩種生物指標(biāo)的截?cái)嘀?，采用GraphPad Prism 7.00制作生存曲線，比較兩組患者的生存時(shí)間。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

圖1 hs-cTnI ROC曲線最佳截?cái)嘀?/p>

圖2 NT-proBNP ROC曲線最佳截?cái)嘀?/p>

表1 患者臨床資料比較（±s）

表1 患者臨床資料比較（±s）

注：BMI：體質(zhì)指數(shù)；hs-cTnI：超敏肌鈣蛋白I；NT-proBNP：N末端腦鈉肽前體

項(xiàng)目 hs-cTnI NT-proBNP陽性組（≥16 ng/L） 陰性組（＜16 ng/L） t值 P值 陽性組（≥1720 ng/L） 陰性組（＜1720 ng/L） t值 P值例數(shù)（n） 31 49 - - 45 35 - -年齡（歲） 72.35±9.52 72.62±9.11 2.011 0.650 72.34±10.24 71.42±9.81 2.118 0.328 BMI（kg/m2） 29.35±6.52 30.25 1.281 0.238 28.41±5.94 29.62±6.01 2.564 0.092心衰病史（月） 43.56±32.25 39.58±29.15 3.012 0.038 43.48±32.52 42.15±16.28 2.992 0.027左室射血分?jǐn)?shù)（%） 28.23±11.35 27.94±12.06 2.325 0.638 26.74±21.85 28.34±31.29 1.811 0.042收縮壓（mmHg） 122.35±22.52 123.45±13.28 1.667 0.712 123.52±33.48 126.15±18.49 1.763 0.631舒張壓（mmHg） 70.35±13.51 68.94±12.58 0.451 0.604 71.26±19.48 69.82±23.42 0.982 0.241肌酐（mg/dl） 1.62±1.32 1.45±2.49 2.205 0.658 1.63±3.21 1.59±3.36 1.928 0.073腎小球?yàn)V過率 47.25±16.49 46.74±15.48 2.011 0.053 47.11±19.28 46.91±4.56 1.893 0.094血紅蛋白（g/dl） 11.25±1.73 11.46±2.34 2.338 0.281 11.35±2.15 11.49±1.08 3.027 0.285

2.1 hs-cTnI與NT-proBNP最佳截?cái)嘀登闆r根據(jù)本次納入患者的hs-cTnI與NT-proBNP檢測數(shù)值，通過分析，得出hs-cTnI最佳截?cái)嘀禐?6 ng/L（95%CI：14～29）；NT-proBNP最佳截?cái)嘀?720ng/L（95%CI：1550～2000）（圖1～2）。

2.2 患者分組情況根據(jù)本研究結(jié)果，hs-cTnI最佳截?cái)嘀禐?6 ng/L，≥16 ng/L為陽性組，＜16 ng/L為陰性組；NT-proBNP最佳截?cái)嘀?720ng/L，以≥1720 ng/L為陽性組，以＜1720 ng/L為陰性組。在hs-cTnI組中，陽性組患者心衰病史時(shí)間高于陰性組且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在NT-proBNP組中，陽性組的心衰病史時(shí)間、LVEF均低于陰性組且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

2.3 組間風(fēng)險(xiǎn)統(tǒng)計(jì)兩組患者在隨訪期間，共有34例（42.5%）患者出現(xiàn)終點(diǎn)事件，其中心源性猝死11例，急性心肌梗死5例，再入院18例（心衰加重）。根據(jù)入院時(shí)測得hs-cTnI及NT-proBNP含量，對(duì)兩組患者進(jìn)行Cox終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)比計(jì)算，結(jié)果顯示：hs-cTnI陽性組發(fā)生終點(diǎn)事件有26例，HR=2.72，95%CI：1.45～4.82，P=0.001。 NT-proBNP陽性組發(fā)生終點(diǎn)事件有21例，HR=2.62，95%CI：1.32～4.81，P=0.002。將cTnI組與NT-proBNP組中的亞組進(jìn)行聯(lián)合研究，我們以cTnI陰性組和NT-proBNP陰性組作為對(duì)照組，HR設(shè)定為1，其結(jié)果顯示，hs-cTnI陰性組與NT-proBNP陽性組中HR=3.31，95%CI：1.08～9.86，P=0.024，hs-cTnI陽性組與NT-proBNP陰性組中HR=3.98，95%CI：1.31～12.81，P=0.019，hs-cTnI陽性組和NT-proBNP陽性組中HR=6.28，95%CI：2.19～18.12，P=0.002，（表2）。hs-cTnI組和NT-proBNP組患者的生存曲線結(jié)果顯示，隨訪期間，hs-cTnI陰性組與hs-cTnI陽性組、NT-proBNP陰性組與NT-proBNP陽性組生存曲線具有差異，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），數(shù)據(jù)顯示4～9個(gè)月時(shí)，陰性組與陽性組的曲線發(fā)生分離（圖3～4）。

表2 組間風(fēng)險(xiǎn)比較

圖3 hs-cTnI陰性組與hs-cTnI陽性組生存率比較

圖4 NT-proBNP陰性組與NT-proBNP陽性組生存率比較

3 討論

在穩(wěn)定性慢性HF患者中，多種生物標(biāo)志物可能代表不同的病理生理過程，參考標(biāo)志物水平變化去充分評(píng)估HF患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是一種簡單易行的方法[7]。NT-proBNP是心肌應(yīng)變的標(biāo)志物，hs-cTnI是心肌損傷的標(biāo)志物，這些生物標(biāo)志物與臨床參數(shù)相結(jié)合可準(zhǔn)確的預(yù)估HF患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此本研究通過對(duì)80例HF患者血清hs-cTnI與NT-proBNP的最佳截?cái)嘀导胺纸M后生存曲線的比較，全面的分析了其與患者預(yù)后之間的聯(lián)系。

hs-cTnI是心肌細(xì)胞興奮收縮偶聯(lián)過程中的一個(gè)調(diào)解蛋白。以游離型及結(jié)合型兩種狀態(tài)存在于心肌中[8,9]。在心肌細(xì)胞中，結(jié)合型含量高達(dá)95%以上[10]。進(jìn)一步的研究表明，結(jié)合型hs-cTnI無法通過細(xì)胞膜，若是細(xì)胞膜遭到破壞后，結(jié)合型hscTnI通過細(xì)胞膜進(jìn)入血液，其血液中的含量與細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞程度具有正相關(guān)性。HF患者心功能不全時(shí)，心肌供血不足，此時(shí)，心率會(huì)進(jìn)行代償性加快，然而心肌需氧量不足，進(jìn)而心肌細(xì)胞受損，hs-cTnI從細(xì)胞內(nèi)游離出來進(jìn)入血液。有學(xué)者表明hs-cTnI變化可作為評(píng)估心功能加重HF的嚴(yán)重度。hs-cTnI是心血管事件的一個(gè)生物學(xué)指標(biāo)。

腦鈉肽（BNP）失活后產(chǎn)生的N端的較短片段,即為NT-proBNP，該物質(zhì)是心肌神經(jīng)類激素，主要由心室分泌，相較于BNP，該物質(zhì)半衰期更長、穩(wěn)定度更高、特異性和靈敏性更高[11,12]。研究顯示，NT-proBNP分泌量與心室壓力和室壁張力緊密聯(lián)系[13]。目前，NT-proBNP被公認(rèn)為是反映心臟功能受損及心功能的生物學(xué)指標(biāo)。張競超等[14]采用ROC曲線分析hs-cTnI最佳截?cái)嘀?，表明其值最佳?5.42ng/L，本次研究所得的最佳截?cái)嘀禐?6 ng/L。另外本次研究的NT-proBNP最佳截?cái)嘀禐?720 ng/L。宋昊嵐等[15]做出的最佳截?cái)嘀禐?800 ng/L，基本上與本次研究符合。筆者認(rèn)為其微小的差異可能是個(gè)體性差異造成的或者在研究過程中存在不可避免的誤差。筆者根據(jù)二者的截?cái)嘀颠M(jìn)行陽性與陰性分組，探討截?cái)嘀档拇笮∨cHF患者預(yù)后終點(diǎn)事件的關(guān)系。其結(jié)果表明兩種生物學(xué)指標(biāo)與HF患者的終點(diǎn)事件均具有相關(guān)性。生存曲線表示，兩種生物學(xué)指標(biāo)陰性組的生存曲線與陽性組的生存曲線在4～9個(gè)月是發(fā)生明顯的分離。

綜上所述，hs-cTnI與NT-proBNP可以較為準(zhǔn)確的預(yù)測HF患者的預(yù)后，其效能較高，簡單易行，值得臨床推廣。