非藥物干預(yù)對輕度認(rèn)知功能障礙病人作用的證據(jù)總結(jié)與評價(jià)(二)

認(rèn)知干預(yù)是指通過改變或影響個(gè)體已有的認(rèn)知思維模式來影響個(gè)體的(運(yùn)動)行為水平的各種主動措施，主要包括認(rèn)知康復(fù)、認(rèn)知訓(xùn)練、認(rèn)知刺激等[1]。因其經(jīng)濟(jì)、便利、無創(chuàng)傷、易操作、好實(shí)施，不受時(shí)間和場地限制[2]，目前已經(jīng)發(fā)展成為維持和增強(qiáng)早期阿爾茲海默病(Alzheimer′s disease，AD)病人認(rèn)知功能的一項(xiàng)措施[3]。認(rèn)知功能障礙病因及發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，與年齡、文化程度、地區(qū)差異、日常生活活動能力、心理社會因素、軀體疾病等密切相關(guān)。因此，評估病人的認(rèn)知功能障礙及其嚴(yán)重程度，并予以個(gè)性化的認(rèn)知功能訓(xùn)練，對達(dá)到盡可能維持目前的認(rèn)知功能狀態(tài)是十分必要的[4]。近年來，針對輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)的認(rèn)知干預(yù)療效臨床研究不斷增加，相關(guān)系統(tǒng)評價(jià)逐漸增多，但不同系統(tǒng)評價(jià)在文獻(xiàn)質(zhì)量、結(jié)局指標(biāo)、分析方法等方面有所差異，針對認(rèn)知干預(yù)MCI效果的結(jié)論有所不同，本研究通過對MCI認(rèn)知干預(yù)相關(guān)研究進(jìn)行證據(jù)總結(jié)與評價(jià)，探討認(rèn)知干預(yù)對MCI病人的臨床療效，以期為制訂MCI病人相關(guān)指南推薦意見提供參考性建議。

1 對象與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

指南、系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析。

1.1.2 研究對象

符合系列文章——非藥物干預(yù)對輕度認(rèn)知功能障礙病人作用的證據(jù)總結(jié)與評價(jià)(一)[5]中納入標(biāo)準(zhǔn)及其診斷標(biāo)準(zhǔn)的MCI人群。

1.1.3 干預(yù)措施

采用單一認(rèn)知干預(yù)，包括認(rèn)知訓(xùn)練、認(rèn)知刺激、認(rèn)知康復(fù)或多種認(rèn)知干預(yù)相結(jié)合的干預(yù)方式。不限制干預(yù)形式(個(gè)體化或以小組為單位)、強(qiáng)度、干預(yù)時(shí)間、頻率。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；③非中文、英文文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

1.2.1 臨床實(shí)踐指南(Clinical Practice Guideline，CPG)的檢索

①檢索資源：中國知網(wǎng)(CNKI)、PubMed及加拿大安大略注冊護(hù)士協(xié)會(Registered Nurses Associa tion of Ontario,RNAO)官網(wǎng)、美國神經(jīng)病協(xié)會(American Academy of Neurology,AAN)官網(wǎng)、英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE)官網(wǎng)、蘇格蘭院際指南網(wǎng)(Scottish Intercollegiate Guideline Network，SIGN)，數(shù)據(jù)庫檢索時(shí)限均為2014年1月—2018年4月。②檢索式：中文檢索式為(“輕度認(rèn)知功能障礙”或“輕度認(rèn)知功能損害”或“輕度認(rèn)知功能減退”)合并(“指南”或“臨床實(shí)踐指南”或“指引”或“常規(guī)”或“共識”或“推薦”)。英文檢索式為(“cognitive dysfunction”(MeSH terms)or“mild cognitive impairment *”or“mild cognitive disorder”or“mild cognitive decline”or“MCI”or“MCD”)and(“guideline”(MeSH terms)or“guideline *”or“practice guideline”or“consensus *”or“routine *”or“recommendation”)。

1.2.2 系統(tǒng)評價(jià)的檢索

①檢索資源：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、CINAHL、Web of science、CNKI、維普、萬方數(shù)據(jù)庫，收集國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于MCI認(rèn)知干預(yù)的相關(guān)系統(tǒng)評價(jià)，檢索時(shí)限為2014年1月—2018年4月，并輔助追溯參考文獻(xiàn)。②檢索式：中文檢索式為(“輕度認(rèn)知功能障礙”或“輕度認(rèn)知功能損害”或“輕度認(rèn)知功能減退”或“MCI”或“MCD”)合并(“系統(tǒng)評價(jià)”或“meta分析”或“Meta分析”或“薈萃分析”或“匯總分析”)合并(“認(rèn)知干預(yù)”或“認(rèn)知訓(xùn)練”或“認(rèn)知康復(fù)”或“認(rèn)知刺激”或“計(jì)算機(jī)輔助認(rèn)知訓(xùn)練”或“定向力訓(xùn)練”或“定向力”或“記憶訓(xùn)練”)。英文檢索式為(“cognitive dysfunction”(MeSH terms)or“mild cognitive impairment”(MeSH terms)or“mild cognitive impairment *”or“mild cognitive disorder”or“mild cognitive decline”or“MCI”or“MCD”)and(“meta-analysis as topic”(MeSH terms)or“meta-analysis *”or“systematic review *”or“meta-analysis and systematic review”)and(“cognitive training”or“cognitive retraining”or“cognitive remediation”or“brain training”or“cognitive rehabilitation”or“cognitive stimulation”or“cognitive intervention *”or“cognition-focused intervention *”or“cognition-based intervention *”or“computer-based cognitive training”or“computerized cognitive training”or“memory training”or“memory rehabilitation”or“memory therap *”or“memory group *”or“memory support”or“reminiscence”or“reminiscence intervention *”or“reminiscence therap *”or“reality orientation”or“reality orientation therap *”or“psychomotor performance”)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

由兩名評價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對，如遇分歧則討論解決或交由第三方協(xié)助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內(nèi)容主要為：①納入研究的基本信息，包括第一作者、發(fā)表時(shí)間等；②干預(yù)組與對照組病人基本特征，包括納入研究數(shù)、樣本量、干預(yù)措施、干預(yù)時(shí)間、干預(yù)頻率；③所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和主要結(jié)論。

1.4 質(zhì)量評價(jià)

納入研究的質(zhì)量評價(jià)由兩名研究者獨(dú)立完成。采用AMSTAR 2量表(A Measure Tool to Assess Systematic Reviews 2，AMSTAR 2)對系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析的方法學(xué)質(zhì)量[6]進(jìn)行評價(jià)，該量表共含16個(gè)條目，其中6個(gè)條目為關(guān)鍵條目，評價(jià)結(jié)果分為高、中、低、極低；采用GRADE系統(tǒng)(Grades of Recommendations Assessment Development and Evaluation，GRADE)[7-8]對證據(jù)體進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評價(jià)，針對5個(gè)降級因素(偏倚風(fēng)險(xiǎn)、一致性、精確性、間接性、發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn))進(jìn)行證據(jù)體分級，將證據(jù)級別分為高、中、低、極低4個(gè)等級。采用AGREE Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)(Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation，AGREE Ⅱ)[9-10]對指南的范圍和目的、參與人員、嚴(yán)謹(jǐn)性、清晰性、應(yīng)用性及獨(dú)立性6個(gè)領(lǐng)域的23個(gè)條目及總體質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，并給出是否推薦使用該指南的意見。每個(gè)條目按7分制進(jìn)行評價(jià)，很不同意計(jì)1分，非常同意計(jì)7分，得分越高，表示指南對該條目考慮的越周全。以標(biāo)化百分比作為各領(lǐng)域最終得分，標(biāo)化百分比=(實(shí)際分-最低分)/(最高分-最低分)，標(biāo)化百分比越高，表示指南質(zhì)量越高。納入研究的質(zhì)量評價(jià)過程中如遇分歧，討論解決，必要時(shí)與第3名研究者商議。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

系統(tǒng)評價(jià)初步檢索共獲得MCI認(rèn)知干預(yù)文獻(xiàn)137篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得文獻(xiàn)102篇，通過閱讀題目、摘要，排除文獻(xiàn)92篇，閱讀全文后最終納入系統(tǒng)評價(jià)文獻(xiàn)4篇[11-14]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。臨床實(shí)踐指南初步檢索共獲得文獻(xiàn)706篇，經(jīng)過逐層篩選，最終僅納入1篇與MCI認(rèn)知干預(yù)相關(guān)推薦意見的指南[15]，其內(nèi)容涵蓋了非藥物管理，如認(rèn)知療法、運(yùn)動干預(yù)和飲食干預(yù)等。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究基本特征

本研究納入的4篇系統(tǒng)評價(jià)[11-14]中，3篇[11,13-14]為英文文獻(xiàn)，1篇[12]為中文文獻(xiàn)。各文獻(xiàn)樣本量為224～2 177例。干預(yù)組措施包括記憶訓(xùn)練、記憶康復(fù)、計(jì)算機(jī)認(rèn)知功能訓(xùn)練，對照組措施主要為空白對照、常規(guī)治療。詳見表1。

2.3 指南質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

①組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(ICC)一致性：2名研究者對1部指南評價(jià)的ICC值均>0.9，一致性較好。②各領(lǐng)域得分質(zhì)量評價(jià)：該指南在范圍和目的、參與人員、嚴(yán)謹(jǐn)性、清晰性、應(yīng)用性及獨(dú)立性的AGREE Ⅱ評價(jià)標(biāo)化百分比分別為66.70%、53.30%、53.10%、72.20%、62.50%、0.00%。指南總體質(zhì)量較好。

2.4 系統(tǒng)評價(jià)研究質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

本研究采用AMSTAR 2量表對納入的4篇系統(tǒng)評價(jià)[11-14]進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，評價(jià)結(jié)果詳見表2。

表1 納入研究基本特征

表2 納入研究質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

注：①研究問題和納入標(biāo)準(zhǔn)是否遵循PICO原則？②是否具有前期設(shè)計(jì)方案，對于與研究方案不一致處是否進(jìn)行說明？③系統(tǒng)評價(jià)作者在納入文獻(xiàn)時(shí)是否說明納入研究的類型？④是否采用了全面的檢索策略？⑤是否采用雙人重復(fù)式文獻(xiàn)選擇？⑥是否采用雙人重復(fù)式數(shù)據(jù)提??？⑦是否提供了排除文獻(xiàn)清單并說明其原因？⑧是否詳細(xì)地描述了納入的研究？⑨是否采用合適工具評估每個(gè)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)？⑩是否報(bào)告納入各個(gè)研究的資助來源？是否采用了合適的統(tǒng)計(jì)方法合并研究結(jié)果？是否評估了每個(gè)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)對Meta分析結(jié)果或其他證據(jù)綜合結(jié)果潛在的影響？解釋或討論每個(gè)研究結(jié)果時(shí)是否考慮納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)？是否對研究結(jié)果的任何異質(zhì)性進(jìn)行合理的解釋和討論？進(jìn)行定量合并，是否對發(fā)表偏倚(小樣本研究偏倚)進(jìn)行充分的調(diào)查，并討論其對結(jié)果可能的影響？是否報(bào)告了所有潛在利益沖突的來源，包括所接受的任何用于制作系統(tǒng)評價(jià)的資助？④⑦⑨為遴選出影響系統(tǒng)評價(jià)制作及其結(jié)果效度的6個(gè)關(guān)鍵條目

2.5 證據(jù)體質(zhì)量分級

考慮到納入研究的方法學(xué)質(zhì)量及樣本代表性，本研究僅對含Meta分析的2篇文獻(xiàn)[12，14]進(jìn)行證據(jù)體分級，詳細(xì)列出每個(gè)證據(jù)體下文獻(xiàn)的GRADE評價(jià)細(xì)節(jié)(詳見表3)，結(jié)果表明：計(jì)算機(jī)認(rèn)知功能訓(xùn)練治療MCI后，病人整體認(rèn)知功能評分高于常規(guī)治療病人(整體認(rèn)知功能評分越高，認(rèn)知能力越高)[14]，定向能力干預(yù)效果優(yōu)于常規(guī)治療病人[12]，注意力效果優(yōu)于常規(guī)治療病人[12]，但兩者記憶力比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。

表3 計(jì)算機(jī)認(rèn)知功能訓(xùn)練與常規(guī)治療MCI的證據(jù)概要

1) 隨機(jī)分組序列的產(chǎn)生方法報(bào)告不充分；2) 分配隱藏報(bào)告不清楚；3) 盲法未描述；4) 存在無法解釋的異質(zhì)性；5) 未達(dá)到最優(yōu)信息樣本量

2.6 指南推薦防治措施

2016年中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會認(rèn)知障礙分會形成中國認(rèn)知障礙患者照料管理專家共識，建議認(rèn)知功能訓(xùn)練頻率為每周5次或6次，每次1 h，強(qiáng)調(diào)以病人為主體，時(shí)間和強(qiáng)度遵循個(gè)體化原則，提出認(rèn)知功能訓(xùn)練主要包括記憶力訓(xùn)練、定向力訓(xùn)練、語言交流能力訓(xùn)練等[15]。2017年美國神經(jīng)病協(xié)會(AAN)新發(fā)布指南，進(jìn)一步肯定了認(rèn)知功能訓(xùn)練的作用，首次推薦MCI病人進(jìn)行認(rèn)知功能訓(xùn)練(C級推薦)[16-17]。

2.7 主要結(jié)局指標(biāo)

2.7.1 整體認(rèn)知功能

納入文獻(xiàn)中，兩篇系統(tǒng)評價(jià)[11,14]分析了認(rèn)知干預(yù)對MCI病人整體認(rèn)知功能的影響，其中文獻(xiàn)[11]結(jié)果顯示：記憶力訓(xùn)練對整體認(rèn)知功能的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[Hedges′g=0.51，95%CI(0.10，0.93)，P=0.02]，但其作用效果較小。而文獻(xiàn)[14]顯示：計(jì)算機(jī)認(rèn)知功能訓(xùn)練對MCI病人有中度及以上益處[k=12，g=0.38，95%CI(0.14，0.62)，P=0.002，I2=44.17%](證據(jù)質(zhì)量為低)。

2.7.2 記憶力

3篇系統(tǒng)評價(jià)[11-12,14]分析了認(rèn)知干預(yù)對MCI病人記憶力的影響，文獻(xiàn)[11]和文獻(xiàn)[14]結(jié)果顯示：與空白對照/常規(guī)治療相比，認(rèn)知干預(yù)能有效改善MCI病人記憶力，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=3.23，95%CI(2.17，4.29)，P<0.000 01][k=9，g=0.74，95%CI(0.32，1.15)，P<0.001]。而文獻(xiàn)[12]顯示：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加入計(jì)算機(jī)認(rèn)知功能訓(xùn)練與在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加入傳統(tǒng)認(rèn)知功能訓(xùn)練對記憶力的改善差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.45，95%CI(-1.08，5.97)，P=0.17](證據(jù)質(zhì)量為極低)。

2.7.3 不同認(rèn)知領(lǐng)域

1篇系統(tǒng)評價(jià)[12]分析了計(jì)算機(jī)認(rèn)知功能訓(xùn)練對MCI病人不同認(rèn)知領(lǐng)域的干預(yù)效果，結(jié)果顯示：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加入計(jì)算機(jī)認(rèn)知功能訓(xùn)練對注意力改善情況效果優(yōu)于在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加入傳統(tǒng)認(rèn)知功能訓(xùn)練[MD=1.28，95%CI(0.04，2.52)，P=0.04]。而定向能力方面，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.18，95%CI(-1.86，4.22)，P=0.45](兩項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量均為極低)。

2.7.4 日常生活能力及生活質(zhì)量

1篇系統(tǒng)評價(jià)[13]對MCI病人日常生活能力及生活質(zhì)量進(jìn)行了描述性分析，結(jié)果顯示：認(rèn)知訓(xùn)練對MCI病人日常生活能力有中等效果，但對其生活質(zhì)量無顯著影響。

3 討論

3.1 MCI認(rèn)知干預(yù)的有效性

本研究結(jié)果表明：認(rèn)知干預(yù)可提高M(jìn)CI病人整體認(rèn)知功能，且經(jīng)過認(rèn)知干預(yù)，MCI病人在定向能力、注意力、執(zhí)行功能等方面得到了提高，但在記憶力方面研究結(jié)果不一，原因可能是納入研究認(rèn)知干預(yù)實(shí)施方案存在差異且樣本量不足。此外，認(rèn)知干預(yù)的隨訪數(shù)據(jù)也提示MCI病人持續(xù)受益，認(rèn)知功能訓(xùn)練可作為有益的嘗試?？梢姡瑢CI病人予以個(gè)性化認(rèn)知干預(yù)，對盡可能維持病人目前認(rèn)知功能狀態(tài)是十分必要的。

3.2 MCI認(rèn)知干預(yù)相關(guān)系統(tǒng)評價(jià)的方法學(xué)質(zhì)量有待提高

盡管系統(tǒng)評價(jià)被認(rèn)為是最佳的證據(jù)整合形式，但由于受到方法學(xué)質(zhì)量及納入的原始研究質(zhì)量影響，應(yīng)對系統(tǒng)評價(jià)結(jié)論謹(jǐn)慎對待[18]。本研究采用AMSTAR 2量表對4篇系統(tǒng)評價(jià)[11-14]的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果顯示其整體質(zhì)量等級為低、中各兩篇。方法學(xué)質(zhì)量缺陷主要表現(xiàn)為均未報(bào)告納入研究的資助來源及說明納入研究類型；兩篇系統(tǒng)評價(jià)[11-12]未報(bào)告潛在利益沖突的來源，這可能潛在影響結(jié)果客觀性的利益關(guān)系，未來應(yīng)給予重視；兩篇系統(tǒng)評價(jià)[11-12]缺乏前期設(shè)計(jì)方案、未進(jìn)行注冊，這可能影響系統(tǒng)評價(jià)的嚴(yán)謹(jǐn)性，未來制作系統(tǒng)評價(jià)前應(yīng)制訂詳盡的計(jì)劃書，遵循計(jì)劃書能降低系統(tǒng)評價(jià)過程中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)；4篇系統(tǒng)評價(jià)均未對納入此類型研究的原因進(jìn)行解釋；1篇系統(tǒng)評價(jià)[12]在解釋或討論研究結(jié)果時(shí)未考慮納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，其質(zhì)量很可能因原始研究設(shè)計(jì)方法不嚴(yán)謹(jǐn)受到影響；2篇系統(tǒng)評價(jià)[11，13]未定量合并分析效應(yīng)值，僅按結(jié)論進(jìn)行描述，可能導(dǎo)致研究結(jié)果偏倚。此外，納入各系統(tǒng)評價(jià)所選取的結(jié)局指標(biāo)復(fù)雜不一，缺乏統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)的效果評價(jià)指標(biāo)。

3.3 MCI認(rèn)知干預(yù)相關(guān)系統(tǒng)評價(jià)結(jié)論的證據(jù)強(qiáng)度較低

本研究采用GRADE系統(tǒng)針對定量合成的2篇系統(tǒng)評價(jià)[12,14]的4個(gè)結(jié)局指標(biāo)即整體認(rèn)知功能、記憶力、定向能力、注意力進(jìn)行證據(jù)體質(zhì)量評價(jià)，結(jié)果表明：1項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)為低質(zhì)量，3項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)為極低質(zhì)量。導(dǎo)致證據(jù)質(zhì)量降級的因素主要包括3方面。①偏倚風(fēng)險(xiǎn)：納入研究在隨機(jī)、分配隱藏和盲法方面存在較大缺陷，如隨機(jī)方法報(bào)告不充分，未提及分配隱藏或未報(bào)告盲法，僅個(gè)別研究報(bào)告采用測量者盲，但計(jì)算機(jī)認(rèn)知功能干預(yù)由于自身特點(diǎn)，無法做到實(shí)施者盲，也很難做到病人盲。結(jié)局測評大多是易受主觀影響及需要通過問卷測量的主觀指標(biāo)，故測量者盲還是很有必要的。②不一致性：不同研究間置信區(qū)間重疊程度小，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2值大，存在無法解釋的異質(zhì)性，原因可能是不同研究認(rèn)知干預(yù)持續(xù)時(shí)間、干預(yù)實(shí)施方案及選取的結(jié)局指標(biāo)測評工具不同，因數(shù)據(jù)有限，系統(tǒng)評價(jià)的作者常無法進(jìn)行有效的亞組分析。③精確性：納入研究樣本量未滿足最優(yōu)信息樣本量(本研究行粗略估計(jì)，即如果二分類變量資料某證據(jù)體事件總發(fā)生數(shù)<300，連續(xù)變量資料某證據(jù)體總樣本量<400，則考慮不符合最優(yōu)樣本量的可能性較大)，以上因素均能導(dǎo)致系統(tǒng)評價(jià)結(jié)論與真實(shí)情況存在較大差異。

4 小結(jié)

盡管大量研究顯示：認(rèn)知干預(yù)在MCI人群中具有一定效果，但綜合目前認(rèn)知干預(yù)治療MCI的研究，其方法學(xué)質(zhì)量有待提高。未來研究還需注重：①進(jìn)行長期效果觀察，且進(jìn)行定期隨訪，以探究其長期干預(yù)效果并設(shè)置終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)，如AD的發(fā)生率、死亡率等。②利用規(guī)范、統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)知干預(yù)模式和測量工具，開展大樣本、長期隨訪隨機(jī)對照試驗(yàn)，進(jìn)一步探討認(rèn)知干預(yù)對MCI人群的影響。③深入開展系統(tǒng)的研究，闡明其潛在的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，采用科學(xué)的研究設(shè)計(jì)，摸索適宜的認(rèn)知訓(xùn)練策略和方式，逐步建立具有可推廣性的認(rèn)知訓(xùn)練干預(yù)技術(shù)，為深入開展MCI預(yù)防研究提供基礎(chǔ)。