血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合小兒危重病例評(píng)分和Brighton兒童早期預(yù)警評(píng)分預(yù)測(cè)膿毒癥患兒死亡的巢式病例對(duì)照研究

盧艷輝，劉振奎，李世陽(yáng)，王艷飛，李春梅，袁二偉，邢靜，郭衛(wèi)平

膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，是目前兒童重癥監(jiān)護(hù)室中患兒死亡的主要原因之一，其病情兇險(xiǎn)，病死率較高［1］。盡管臨床已積極進(jìn)行抗感染干預(yù)，根據(jù)患兒病情采用多種方式治療，盡量預(yù)防患兒發(fā)生膿毒性休克和多器官功能不全，但由于病情復(fù)雜、多重感染、早期診斷延誤等，其醫(yī)院病死率仍高達(dá)30%～60%［2］。多項(xiàng)研究表明，早期監(jiān)測(cè)患兒預(yù)后進(jìn)展對(duì)降低患者病死率極為重要［3］。常用生化指標(biāo)如血清降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、清蛋白（Alb）等對(duì)膿毒癥患兒治療后并發(fā)癥的評(píng)估具有一定的價(jià)值，其中CRP評(píng)估機(jī)體組織損傷和感染具有較高的靈敏度，PCT較CRP具有較高的靈敏度和特異度，Alb則與危重疾病嚴(yán)重程度關(guān)系密切，但關(guān)于上述指標(biāo)的研究均是從整個(gè)疾病周期的變化情況加以闡述，并不能在疾病的早期對(duì)患兒并發(fā)癥做出較為可靠的預(yù)測(cè)［4］。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)常采用小兒危重病例評(píng)分（PCIS）來(lái)評(píng)估膿毒癥患兒治療后并發(fā)癥的發(fā)生情況［5］，但由于操作過(guò)于復(fù)雜，無(wú)法快速對(duì)患兒做出判斷。所以目前針對(duì)膿毒癥患兒重癥死亡的評(píng)估仍是臨床上亟須解決的難題。早期預(yù)警評(píng)分（EWS）是一種簡(jiǎn)單易操作的病情風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)，全錦花等［6］報(bào)道其可以有效評(píng)估老年嚴(yán)重膿毒癥患者治療后恢復(fù)狀況，然而在兒童膿毒癥重癥死亡方面鮮有報(bào)道。由于兒童的檢測(cè)指標(biāo)變動(dòng)范圍較大，單一指標(biāo)用于評(píng)價(jià)膿毒癥患兒治療后情況的個(gè)體差異較大，本研究采用前瞻性巢式病例對(duì)照研究來(lái)評(píng)估血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合PCIS、Brighton兒童早期預(yù)警評(píng)分（PEWS）預(yù)測(cè)膿毒癥患兒死亡的價(jià)值，以期應(yīng)用于臨床，旨在較為準(zhǔn)確地評(píng)估膿毒癥患兒治療后恢復(fù)情況，減少并發(fā)癥及死亡。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2015年12月—2016年12月在河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院確診的膿毒癥患兒205例為研究對(duì)象。其中男143例，女62例；年齡6個(gè)月～16歲，平均年齡（3.5±1.3）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《兒童膿毒性休克（感染性休克）診治專家共識(shí)（2015版）》［7］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡＞28 d；（3）住院時(shí)間＞3 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在血液系統(tǒng)疾病史；（2）既往確診有自身免疫性疾?。唬?）存在染色體疾病及遺傳代謝性疾?。唬?）存在終末期腎病或慢性肝??；（5）營(yíng)養(yǎng)不良及低血糖患兒。所有患兒及家屬簽署知情同意書，本研究獲河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方式 患兒入院后即進(jìn)行常規(guī)治療，確保氣道通暢無(wú)礙，置入深靜脈導(dǎo)管監(jiān)測(cè)中心靜脈壓（CVP）及中心靜脈血氧飽和度（ScvO2）。循環(huán)治療措施包括：液體復(fù)蘇，20 ml/kg 0.9%氯化鈉溶液靜脈注射后根據(jù)心率、血壓、脈搏等觀察患兒體循環(huán)灌注改善情況以判斷是否需要2、3次補(bǔ)液。若復(fù)蘇后CVP≤2 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），提示可迅速靜脈滴注，使CVP達(dá)到8～10 mm Hg（機(jī)械通氣者CVP則需達(dá)到12 mm Hg），保持平均氣道壓力（MAP）≥65 mm Hg，尿量≥0.5 ml·kg-1·h-1，ScvO2≥0.70；液體復(fù)蘇后，仍存在難以糾正的低血壓及低灌注時(shí)，需應(yīng)用血管活性藥物（多巴胺或合用多巴酚丁胺、腎上腺素/去甲腎上腺素）改善氧運(yùn)輸；盡快完成影像學(xué)檢查確定感染源，運(yùn)用頭孢類/碳青霉烯類/合并青霉素等藥物進(jìn)行抗生素治療，靜脈給予抗生素前需抽血進(jìn)行血培養(yǎng)（靜脈穿刺）；后續(xù)治療措施可有腎上腺皮質(zhì)激素、胰島素、連續(xù)血液凈化等。對(duì)于嚴(yán)重膿毒癥合并氧合障礙的患兒，初步治療無(wú)效，出現(xiàn)氧合進(jìn)行性下降、伴或不伴呼吸窘迫、鼻翼翕動(dòng)、三凹征、呻吟等癥狀應(yīng)盡早行機(jī)械通氣治療；此外，嚴(yán)重膿毒癥合并器官衰竭〔格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS）＜8分〕、感染性休克、左心衰竭、毛細(xì)血管滲漏綜合征及導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患兒根據(jù)病情行機(jī)械通氣治療。

1.3 研究方法

1.3.1 一般資料收集 收集患兒性別、年齡、體溫、體質(zhì)量、原發(fā)感染部位、基礎(chǔ)疾病、1 h內(nèi)應(yīng)用抗菌藥情況、機(jī)械通氣時(shí)間、血管活性藥物維持時(shí)間、電解質(zhì)紊亂發(fā)生情況、并發(fā)癥（ARDS、休克）發(fā)生情況、多器官功能障礙綜合征（MODS）受累器官個(gè)數(shù)，其中ARDS的診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)制訂的《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷與治療指南（2006）》［8］。

1.3.2 血液樣本采集 患兒入院后8～12 h用真空采血管采取清晨空腹靜脈血3管，每管3 ml。將其中1管3 000 r/min離心10 min（離心半徑13.5 cm），取上清液，凍存于-20 ℃冰箱備用。剩余2管全血用于檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）。

1.3.3 血清學(xué)指標(biāo)測(cè)定 WBC采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀進(jìn)行檢測(cè)。PCT采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，儀器為德國(guó)Roche公司E170電化學(xué)發(fā)光儀及配套PCT試劑盒，參考范圍0～0.5 μg/L。CRP采用速率散射比濁法測(cè)定，儀器為美國(guó)Beckman公司Immage全自動(dòng)免疫分析儀，參考范圍0～8 mg/L。Alb采用美國(guó)Beckman公司LX20全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定，參考范圍0～35 g/L。

1.3.4 PCIS、Brighton PEWS測(cè)定 PCIS測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)較為復(fù)雜，按評(píng)分指標(biāo)分為心率、血壓（收縮壓）、呼吸、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、pH值、Na+、K+、肌酐（Cr）或血尿素氮（BUN）、血紅蛋白（Hb）、胃腸系統(tǒng)，其評(píng)分越低表明病情越重，詳見(jiàn)表1。

入院后24 h內(nèi)進(jìn)行Brighton PEWS測(cè)定，Brighton PEWS分為意識(shí)狀態(tài)、心血管系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)3個(gè)方面，根據(jù)各指標(biāo)異常程度按0～3分進(jìn)行評(píng)分，分值越大表明病情越重。其中意識(shí)狀態(tài)分為0分（正常）、1分（嗜睡）、2分（激惹）、3分（昏睡/昏迷），心血管系統(tǒng)分為0分（膚色粉紅，毛細(xì)血管充盈時(shí)間1～2 s）、1分（膚色蒼白，毛細(xì)血管充盈時(shí)間3 s）、2分（膚色發(fā)灰，毛細(xì)血管充盈時(shí)間4 s，心率與參考值相比上升20次/min）、3分（膚色發(fā)灰并伴有濕冷，毛細(xì)血管充盈時(shí)間≥5 s，心率與參考值相比上升30次/min或發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩），呼吸系統(tǒng)分為0分（參考范圍）、1分（呼吸頻率與參考值相比上升10次/min，吸入氧濃度分?jǐn)?shù)為20.3或吸入氧流量為4 L/min）、2分（呼吸頻率與參考值相比上升20次/min，吸氣時(shí)可發(fā)生凹陷，吸入氧濃度分?jǐn)?shù)為20.4或吸入氧流量為4 L/min）、3分（呼吸頻率與參考值相比減少5次/min，伴胸骨吸氣性凹陷，吸入氧濃度分?jǐn)?shù)為20.5或吸入氧流量為8 L/min）。

本文創(chuàng)新點(diǎn)：

兒童膿毒癥是危重患兒死亡的主要原因之一，其發(fā)病率高，進(jìn)展快，病死率高。盡管一些非特異性血清指標(biāo)已被證明具有潛在評(píng)估膿毒癥患兒治療后并發(fā)癥及死亡的臨床價(jià)值。但由于各類指標(biāo)多與炎癥相關(guān)，早期診斷及預(yù)測(cè)效果并不理想。目前，對(duì)于兒童膿毒癥治療后死亡的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)探索已成為臨床工作的重點(diǎn)及難點(diǎn)之一。本文通過(guò)前瞻性巢式病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)：清蛋白（Alb）聯(lián)合小兒危重病例評(píng)分（PCIS）、Brighton兒童早期預(yù)警評(píng)分（PEWS）對(duì)膿毒癥患兒死亡的早期預(yù)測(cè)價(jià)值更高，提示單一指標(biāo)變化范圍較大，易受個(gè)體差異影響；而多指標(biāo)聯(lián)合能在一定程度上減少組織、機(jī)體代償?shù)雀鞣矫娌町悓?duì)評(píng)估結(jié)果的影響，提高正確率。上述結(jié)果對(duì)于指導(dǎo)臨床醫(yī)生調(diào)整膿毒癥患兒的治療方案及進(jìn)一步降低患兒治療后并發(fā)癥發(fā)生率及病死率是十分重要的參考。

1.4 分組 以入院確診膿毒癥/嚴(yán)重膿毒癥為起點(diǎn)，死亡或出院為終點(diǎn)，采用巢式病例對(duì)照研究方法，將研究期間發(fā)生死亡的患兒定義為試驗(yàn)組。另外，每當(dāng)隊(duì)列內(nèi)出現(xiàn)1例患兒死亡時(shí)，在該隊(duì)列尚未死亡的患兒中按1∶1匹配同步選取性別、年齡（＜3歲）、原發(fā)感染部位等條件相近或相同的患兒作為對(duì)照組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布及方差齊性的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；患兒死亡影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；繪制PCT、Alb、PCIS、Brighton PEWS預(yù)測(cè)膿毒癥患兒死亡的ROC曲線，計(jì)算AUC、靈敏度、特異度。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 根據(jù)巢式病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)最終共選出94例膿毒癥患兒進(jìn)行分析，試驗(yàn)組47例，對(duì)照組47例，病死率為22.9%。兩組患兒性別、年齡、體溫、體質(zhì)量、原發(fā)感染部位、基礎(chǔ)疾病、血管活性藥物維持時(shí)間、ARDS發(fā)生率、WBC、CRP比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；試驗(yàn)組1 h內(nèi)應(yīng)用抗菌藥率、電解質(zhì)紊亂發(fā)生率、休克發(fā)生率、MODS受累器官個(gè)數(shù)、PCT、Brighton PEWS大于對(duì)照組，機(jī)械通氣時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，Alb、PCIS小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

表1 小兒危重病例評(píng)分測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)Table 1 The measurement standard of pediatric critical illness score

2.2 膿毒癥患兒死亡影響因素的多因素Logistic回歸分析 以患兒是否死亡為因變量（賦值：是=1，否=0），1 h內(nèi)應(yīng)用抗菌藥情況（賦值：是=1，否=2）、機(jī)械通氣時(shí)間（賦值：實(shí)測(cè)值）、電解質(zhì)紊亂發(fā)生情況（賦值：是=1，否=2）、休克發(fā)生情況（賦值：是=1，否=2）、MODS受累器官個(gè)數(shù)（賦值：實(shí)測(cè)值）、PCT（賦值：實(shí)測(cè)值）、Alb（賦值：實(shí)測(cè)值）、PCIS（賦值：實(shí)測(cè)值）、Brighton PEWS（賦值：實(shí)測(cè)值）為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，1 h內(nèi)應(yīng)用抗菌藥、休克、MODS受累器官個(gè)數(shù)、PCT、PCIS、Brighton PEWS是膿毒癥患兒死亡的影響因素（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

2.3 PCT、Alb、PCIS、Brighton PEWS及Alb聯(lián)合PCIS、Brighton PEWS預(yù)測(cè)膿毒癥患兒死亡的價(jià)值 PCT、Alb、PCIS、Brighton PEWS預(yù)測(cè)膿毒癥患兒死亡的AUC分別為 0.730、0.761、0.734、0.771，臨界值分別為10.6 μg/L、38.4 g/L、73.9分、6.2分；Alb聯(lián)合PCIS、Brighton PEWS預(yù)測(cè)膿毒癥患兒死亡的AUC為0.838，臨界值為0.65，靈敏度為76.8%，特異度為85.3%。Alb聯(lián)合PCIS、Brighton PEWS預(yù)測(cè)膿毒癥患兒死亡的AUC分別高于其單獨(dú)預(yù)測(cè)膿毒癥患兒死亡的AUC，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.324、4.018、3.875，P=0.044、0.036、0.040，見(jiàn)圖1）。

3 討論

膿毒癥是由感染引起的機(jī)體炎性反應(yīng)，引起感染的微生物在臨床上以細(xì)菌為主，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對(duì)患兒治療后并發(fā)癥影響顯著。患兒在發(fā)病初期臨床表現(xiàn)缺乏特異性，然而一旦激發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)瀑布反應(yīng)，其病情將急轉(zhuǎn)直下，即使延誤數(shù)小時(shí)，也能使患兒病死率明顯上升［9］。目前研究證明，CRP、Alb、PCIS、Brighton PEWS等可不同程度評(píng)估膿毒癥患兒的治療后恢復(fù)情況［10］，然而在整個(gè)疾病周期中，兒童各指標(biāo)受個(gè)體及環(huán)境影響其變化范圍較大，目前的評(píng)估方法不足以準(zhǔn)確評(píng)估膿毒癥患兒治療后恢復(fù)程度［11］。為了探索一種更精確的評(píng)估膿毒癥患兒死亡的手段，本研究采用巢式病例對(duì)照研究來(lái)評(píng)估各指標(biāo)預(yù)測(cè)膿毒癥患兒死亡的價(jià)值。

美國(guó)流行病學(xué)資料顯示，膿毒癥患兒病死率為10.3%，有基礎(chǔ)疾病的患兒病死率升高至12.8%［12］；方伯梁等［13］研究表明膿毒癥患兒病死率為3.9%～23.0%。本研究205例患兒共死亡47例，病死率為22.9%，相對(duì)較高，與上述研究結(jié)果基本相符。筆者認(rèn)為，膿毒癥患兒病死率相對(duì)較高與確診時(shí)間晚有關(guān)，由于膿毒癥臨床癥狀以發(fā)熱為主，發(fā)病早期難以引起重視，故容易誤診、誤治。兒童由于免疫力低于成人，故發(fā)生感染后病情進(jìn)展迅速，有研究表明對(duì)于確診為膿毒癥的患兒，1 h內(nèi)立刻給予抗菌治療能夠及時(shí)清除感染灶，防止膿毒癥進(jìn)一步惡化［14］。根據(jù)膿毒癥的發(fā)病機(jī)制，最常發(fā)生組織灌注壓不足及組織缺氧［15］，因此在早期治療中還應(yīng)注意糾正休克表現(xiàn)，適當(dāng)給予機(jī)械通氣。當(dāng)膿毒癥患兒感染控制不理想或病情惡化時(shí)，常表現(xiàn)為休克、MODS［16］。因此，當(dāng)膿毒癥患兒出現(xiàn)休克或MODS時(shí)，尤其患兒MODS受累器官個(gè)數(shù)增多時(shí)，多與預(yù)后不良相關(guān)。血清學(xué)指標(biāo)能夠更加客觀地反映病情變化，為評(píng)估疾病治療后轉(zhuǎn)歸情況提供直接依據(jù)。

表2 兩組患兒一般資料、血清學(xué)指標(biāo)、PCIS、Brighton PEWS比較Table 2 Comparison of baseline data，serological indicators，PCIS，and Brighton PEWS between the two groups

表3 膿毒癥患兒死亡影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of factors influencing death in children with sepsis

圖1 PCT、Alb、PCIS、Brighton PEWS及 Alb聯(lián) 合 PCIS、Brighton PEWS預(yù)測(cè)膿毒癥患兒死亡的ROC曲線Figure 1 ROC curve analysis of PCT，Alb，PCIS，Brighton PEWS and Alb combined with PCIS and Brighton PEWS in predicting death in children with sepsis

基于已有研究對(duì)影響膿毒癥患兒死亡的分析［17］，本研究結(jié)果顯示，1 h內(nèi)應(yīng)用抗菌藥、休克、MODS受累器官個(gè)數(shù)、PCT、PCIS、Brighton PEWS是膿毒癥患兒死亡的影響因素。PCT是甲狀腺C細(xì)胞分泌的降鈣素前體蛋白，細(xì)菌內(nèi)毒素、白介素等炎性遞質(zhì)均可刺激肝、腎、脾的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌PCT。研究表明，PCT在診斷膿毒癥方面較CRP有更高的靈敏度和特異度［18］。此外，多項(xiàng)研究表明，Alb可以反映機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀況及免疫功能，其水平的下降程度可用來(lái)反應(yīng)疾病的嚴(yán)重程度［19］。PCIS由中華兒科學(xué)會(huì)急診組及中華急診醫(yī)學(xué)會(huì)兒科組制定，是國(guó)內(nèi)評(píng)估患兒預(yù)后的常用評(píng)分系統(tǒng)［20］。上述指標(biāo)均具有評(píng)估膿毒癥患兒死亡的潛在臨床價(jià)值。本研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)患兒死亡的影響從大到小依次是：Brighton PEWS、MODS受累器官個(gè)數(shù)、PCIS、1 h內(nèi)應(yīng)用抗菌藥、休克、PCT。筆者分析Brighton PEWS之所以影響最大是因?yàn)樵撛u(píng)分系統(tǒng)操作簡(jiǎn)便，不需要使用特殊設(shè)備即可連續(xù)、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患兒病情，這使得醫(yī)務(wù)人員能對(duì)患兒病情的評(píng)估更加客觀、準(zhǔn)確，避免了經(jīng)驗(yàn)性的主觀判斷［21］。相對(duì)于PCIS的繁瑣復(fù)雜、難于記憶、不利于危重病癥病情的快速判斷，Brighton PEWS更為簡(jiǎn)潔，避免了運(yùn)用血?dú)夥治龅然鶎俞t(yī)院未具備的設(shè)備，且不需反復(fù)多次測(cè)定，減少了操作流程，可快速有效地判斷患兒病情嚴(yán)重程度［22］。因此，對(duì)入院患兒進(jìn)行Brighton PEWS測(cè)評(píng)，且可以依據(jù)該結(jié)果早期干預(yù)，從而改善患兒的并發(fā)癥致死情況。目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)雖已有PCIS應(yīng)用于膿毒癥患兒的報(bào)道［22］，但少有Brighton PEWS用于評(píng)估膿毒癥患兒死亡的報(bào)道，根據(jù)本研究結(jié)果，Brighton PEWS聯(lián)合血清學(xué)指標(biāo)用于死亡預(yù)測(cè)的價(jià)值值得推廣。

由于患兒檢測(cè)指標(biāo)變化范圍較大，并且兒童代償機(jī)制較成人復(fù)雜，這些均會(huì)影響PCT、Alb、Brighton PEWS分別作為單一指標(biāo)評(píng)估膿毒癥患兒死亡的價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，Alb聯(lián)合PCIS、Brighton PEWS預(yù)測(cè)膿毒癥患兒死亡的AUC分別高于其單獨(dú)預(yù)測(cè)膿毒癥患兒死亡的AUC，提示Alb聯(lián)合PCIS、Brighton PEWS能在一定程度上減少組織、機(jī)體代償?shù)雀鞣矫娌町悓?duì)評(píng)估結(jié)果的影響，提高正確率。

與此同時(shí)，本研究也存在一定的局限性：首先，樣本量較少，本研究通過(guò)巢式病例對(duì)照研究共選出94例患兒作為最終研究對(duì)象。其次，本研究只檢測(cè)患兒入院時(shí)血清學(xué)指標(biāo)，沒(méi)有檢測(cè)后續(xù)指標(biāo)，無(wú)法反應(yīng)各指標(biāo)隨時(shí)間變化的趨勢(shì)。在下一步研究中將擴(kuò)大樣本量，并對(duì)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

綜上所述，Alb聯(lián)合PCIS、Brighton PEWS對(duì)膿毒癥患兒死亡有較好的預(yù)測(cè)能力，有望作為臨床早期預(yù)測(cè)膿毒癥患兒死亡的輔助指標(biāo)之一，減少并發(fā)癥及死亡，提高患兒生存率。