隱源性機(jī)化性肺炎與繼發(fā)性機(jī)化性肺炎的診治特點(diǎn)及預(yù)后比較

王建軍 呂群 余瑜曼 阮肇?fù)P 黃章旦 戴一帆

機(jī)化性肺炎（organizing pneumonia，OP）是以肺泡腔、肺泡管、呼吸性細(xì)支氣管及終末細(xì)支氣管腔內(nèi)機(jī)化肉芽組織栓形成為病理學(xué)特征的疾病，分為隱源性機(jī)化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia，COP）和繼發(fā)性機(jī)化性肺炎（secondary organizing pneumonia，SOP）。前者是指沒(méi)有明確病因的OP，后者常因結(jié)締組織疾病、感染、惡性腫瘤、藥物、吸入、器官移植、放射性損傷等繼發(fā)[1-2]。目前關(guān)于COP與SOP的臨床特點(diǎn)、影像學(xué)特點(diǎn)及診治預(yù)后的比較國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)少有報(bào)道。為此本研究回顧性分析COP與SOP的診治特點(diǎn)及預(yù)后差異，旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)OP的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2011年1月至2017年6月在本院經(jīng)病理檢查確診的OP患者38例，其中COP 17例（COP組），SOP 21例（SOP組）。所有患者中經(jīng)支氣管鏡肺活檢（transbronchial lung biopsy，TBLB）確診 10例，徑向超聲引導(dǎo)下經(jīng)支氣管鏡肺活檢（radial probe endobronchial ultrasound-guided transbronchial lung biopsy,RP-EBUS-TBLB）確診4例，CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺肺活檢確診20例，經(jīng)皮穿刺肺活檢聯(lián)合TBLB確診4例。COP組男 8 例，女 9 例；年齡 28～67（47.6±12.2）歲；有吸煙史7 例。SOP 組男 8 例，女 13 例；年齡 28～81（54.4±14.3）歲；有吸煙史9例。兩組患者性別、年齡和吸煙史比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。SOP中結(jié)締組織疾病相關(guān)性O(shè)P（connective tissue diseases related organizing pneumonia，CTD-OP）13例，感染繼發(fā) OP 6例，腫瘤繼發(fā)OP 1例，放療后繼發(fā)OP 1例。

1.2方法整理38例患者的一般資料、入院24h內(nèi)癥狀（咳嗽、活動(dòng)后氣促、發(fā)熱、乏力、胸痛、體重下降）與體征（濕啰音及Velcro啰音）、實(shí)驗(yàn)室檢查[WBC、C反應(yīng)蛋白（CRP）、ESR、血清球蛋白、乳酸脫氫酶、CD4/CD8 比值、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）、動(dòng)脈血氧飽和度（SpO2）等]、肺泡灌洗液細(xì)胞學(xué)計(jì)數(shù)（包括淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞百分比）、肺功能檢查[第1秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）、FEV1占預(yù)計(jì)值、FVC 占預(yù)計(jì)值、肺總?cè)莘e（TLC）占預(yù)計(jì)值、一氧化碳彌散量（DLCO）占預(yù)計(jì)值]和肺部CT影像學(xué)表現(xiàn)，并進(jìn)行總結(jié)對(duì)比分析。整理兩組患者初始治療藥物選擇、累計(jì)激素治療劑量及治療總療程，初始治療失敗更換方案者，總療程累加。所有患者隨訪至治療后1年。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) COP診斷參考2002年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；SOP診斷需具有OP病理表現(xiàn)，同時(shí)存在繼發(fā)性因素。所有患者診斷經(jīng)臨床醫(yī)師、放射科醫(yī)師與病理科醫(yī)師多學(xué)科討論后確定。

1.4 轉(zhuǎn)歸及復(fù)發(fā)評(píng)估 治療3～12個(gè)月后復(fù)查胸部高分辨率 CT（HRCT）評(píng)估轉(zhuǎn)歸。轉(zhuǎn)歸分為：（1）治愈：肺部病變完全吸收或僅殘留少許條索影；（2）顯效：肺部病變較原病變范圍縮?。?0%或病變類型發(fā)生改變，如實(shí)變影變?yōu)槟ゲＡв盎蚓W(wǎng)格影；（3）好轉(zhuǎn)：肺部病變較原病變范圍縮小≤50%；（4）無(wú)變化：肺部病變無(wú)明顯變化；（5）加重：肺部病變范圍增大或病變類型發(fā)生改變，如磨玻璃影變?yōu)閷?shí)變影等；（6）死亡。其中有效率為治愈、顯效、好轉(zhuǎn)患者人數(shù)總和與治療總?cè)藬?shù)比值。復(fù)發(fā)是指初始治療中有效，在藥物減量過(guò)程中或停藥后再次出現(xiàn)類似的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)改變。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床表現(xiàn)比較 兩組患者咳嗽、活動(dòng)后氣促、發(fā)熱、乏力、胸痛、體重下降比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），但SOP組肺部濕啰音、Velcro啰音發(fā)生率均高于COP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表 1。

表1 兩組患者臨床表現(xiàn)比較[例（%）]

2.2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和肺泡灌洗液細(xì)胞學(xué)計(jì)數(shù)比較 兩組患者WBC、CRP、ESR、血清球蛋白、乳酸脫氫酶、CD4/CD8比值、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）、SpO2、肺泡灌洗液細(xì)胞計(jì)數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表 2～3。

2.3 兩組患者肺功能比較 兩組患者FEV1/FVC、FEV1占預(yù)計(jì)值、FVC占預(yù)計(jì)值、TLC占預(yù)計(jì)值、DLCO占預(yù)計(jì)值比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表4。

2.4 兩組患者胸部HRCT表現(xiàn)比較 兩組患者肺部炎癥病灶均以多發(fā)斑片狀實(shí)變影、磨玻璃影、結(jié)節(jié)影、團(tuán)塊影、條索影為主要表現(xiàn)，而反暈征、胸腔積液、空洞等表現(xiàn)少見(jiàn)。SOP組患者多發(fā)斑片狀實(shí)變影檢出率低于COP組，多肺葉病灶檢出率和下肺病灶檢出率均高于COP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組患者病灶胸膜下分布及沿支氣管血管束分布檢出率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表5。典型病例影像學(xué)和病理資料見(jiàn)圖1。

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

表3 兩組患者肺泡灌洗液細(xì)胞學(xué)計(jì)數(shù)比較（%）

表4 兩組患者肺功能比較（%）

表5 兩組患者胸部HRCT表現(xiàn)比較[例（%）]

圖1 患者，男，68歲。發(fā)熱伴胸悶2月余入院（a-b：HRCT表現(xiàn)為右上肺實(shí)變影，實(shí)變中心部分正常肺組織，呈反暈征改變，縱隔淋巴結(jié)增大，少量胸腔積液；c：曾誤診為肺癌伴阻塞性肺炎，經(jīng)皮穿刺肺活檢病理為肺組織慢性炎伴纖維組織增生及成纖維細(xì)胞栓形成，考慮感染繼發(fā)OP；d：經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療6個(gè)月后吸收）

2.5 兩組患者治療方案比較 COP組患者均以糖皮質(zhì)激素為初始治療藥物，總療程 6～20.5（10.71±4.32）個(gè)月，強(qiáng)的松等效劑量（2 894±986）mg。復(fù)發(fā)4例，改用克拉霉素片（批號(hào)：H19990376，250mg×6 片/盒，江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)有限公司）250mg 2次/d聯(lián)合治療3個(gè)月后，繼續(xù)甲潑尼龍片（批號(hào)：H20110064，4mg×30 片/盒，意大利輝瑞制藥廠）單藥治療。SOP組初始治療單用糖皮質(zhì)激素 14 例，總療程 4～36（15.26±8.02）個(gè)月，強(qiáng)的松等效劑量（4 072±1931）mg；6例 CTD-OP 患者初始治療選擇糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺（批號(hào)：H32020856，0.1g/支，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）治療，環(huán)磷酰胺每半月0.6g，總劑量6～8g，之后繼續(xù)糖皮質(zhì)激素治療；1例患者為腫瘤繼發(fā)OP，未治療。SOP組激素總劑量高于COP組，治療總療程長(zhǎng)于COP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.6 轉(zhuǎn)歸及預(yù)后 17例COP患者中，治愈5例，顯效8例，好轉(zhuǎn)4例，有效率為100.0%。治療過(guò)程中復(fù)發(fā)4例（23.5%），更換克拉霉素聯(lián)合甲潑尼龍治療后，3個(gè)月再評(píng)估，2例顯效，2例好轉(zhuǎn)。20例接受治療的SOP患者中，治愈4例，顯效5例，好轉(zhuǎn)5例，無(wú)變化1例，加重4例，死亡1例，有效率為70.0%。治療過(guò)程中復(fù)發(fā)8例（40.0%），其中6例為CTD-OP，調(diào)整甲潑尼龍劑量或更換環(huán)磷酰胺聯(lián)合甲潑尼龍治療，3個(gè)月再評(píng)估，治愈1例，顯效1例，好轉(zhuǎn)3例，無(wú)變化1例，加重2例。SOP組治療有效率低于COP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組復(fù)發(fā)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

OP診斷主要依賴于病理檢查，目前以經(jīng)皮穿刺肺活檢、TBLB、開(kāi)胸肺活檢為常用的診療手段，近年來(lái)隨著超聲支氣管鏡的廣泛應(yīng)用，活檢趨于精準(zhǔn)化，目前已有RP-EBUS-TBLB應(yīng)用于OP診斷的報(bào)道[3]，本研究4例患者通過(guò)RP-EBUS-TBLB取得病理。RP-EBUSTBLB具有更高的精準(zhǔn)性，將來(lái)可能取代普通TBLB用于肺外周病變的活檢。

本研究顯示SOP患者中以CTD-OP最常見(jiàn)，CTD是SOP最常見(jiàn)的病因[4-5]。本研究中1例患者影像學(xué)提示右下肺團(tuán)塊影，行經(jīng)皮穿刺肺活檢診斷為OP，因臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)均符合肺癌特征，故再次行經(jīng)皮穿刺肺活檢，最終病理提示肺鱗癌伴周圍組織機(jī)化，提示該患者OP可能為腫瘤繼發(fā)。

COP病初常有流感樣癥狀，如乏力、發(fā)熱，之后出現(xiàn)咳嗽、咳痰，臨床上常誤診為肺炎，當(dāng)抗感染治療無(wú)效后才被重視。兩組患者臨床表現(xiàn)上，除肺部濕啰音及Velcro啰音外，其余癥狀均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示兩組單從臨床表現(xiàn)上很難鑒別，但肺部體征有一定參考價(jià)值。兩組患者WBC、CRP、ESR、血清球蛋白、乳酸脫氫酶、CD4/CD8 比值、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）、SpO2、肺泡灌洗液細(xì)胞計(jì)數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示這些常規(guī)檢查對(duì)COP與SOP的鑒別診斷價(jià)值有限。兩組患者肺功能相關(guān)指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中部分患者肺功能正常，提示肺功能正常亦不能排除OP。

胸部HRCT檢查是間質(zhì)性肺病的重要診斷手段。兩組患者均以多發(fā)斑片狀實(shí)變影為最常見(jiàn)影像學(xué)改變，Drakopanagiotakis等[6]報(bào)道82%的患者出現(xiàn)片狀實(shí)變影，其次為磨玻璃影，部分患者可出現(xiàn)病灶游走。而胸腔積液、反暈征及空洞較為少見(jiàn)。反暈征最早由Voloudaki提出，被認(rèn)為是COP的特征性影像學(xué)表現(xiàn)，偶見(jiàn)于真菌感染、肺結(jié)核等[7]。COP患者影像學(xué)分布上，以下肺病灶最常見(jiàn)，可沿支氣管血管束及胸膜下分布[8]，本研究結(jié)果與其相似。COP可出現(xiàn)網(wǎng)格影等繼發(fā)纖維化改變，與特發(fā)性肺纖維化不同的是病變不以雙下肺胸膜下為特征性分布，且激素治療后可吸收[9]。本組患者中未見(jiàn)該影像學(xué)改變。

糖皮質(zhì)激素作為COP首選治療藥物，以往被推薦初始劑量為強(qiáng)的松1mg/（kg·d）。Lazor等[10]在COP治療中發(fā)現(xiàn)0.5mg/（kg·d）與常規(guī)治療劑量相比，療效無(wú)明顯差異，但可明顯縮短療程。近年來(lái)有文獻(xiàn)報(bào)道克拉霉素用于COP治療，Radzikowska等[11]回顧分析了62例COP患者，分別使用克拉霉素與強(qiáng)的松治療，結(jié)果提示兩組療效無(wú)明顯差異，但與激素組相比，克拉霉素組復(fù)發(fā)率更低，不良反應(yīng)更少，療程更短，耐受性更好。研究者還指出對(duì)于肺功能正常的患者使用克拉霉素療效更優(yōu)，意義更大。克拉霉素具有非特異性抗炎作用，能下調(diào)血清IL-1β、IL-6、IL-8、TNF 濃度，降低肺泡灌洗液中 IL-6濃度。這些炎癥因子是中性粒細(xì)胞驅(qū)化因子，在COP發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[12]。本研究4例COP復(fù)發(fā)患者使用克拉霉素聯(lián)合甲潑尼龍療效確切，目前克拉霉素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在COP中的應(yīng)用鮮有報(bào)道，但有聯(lián)合治療用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)性O(shè)P及放射相關(guān)性O(shè)P報(bào)道[13-14]。聯(lián)合治療是否優(yōu)于單藥，能否降低COP復(fù)發(fā)率仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

CTD-OP療效欠佳，復(fù)發(fā)率較高，療程長(zhǎng)，激素總劑量顯著高于COP組，部分患者需要聯(lián)合免疫抑制劑治療。感染繼發(fā)OP中，2例為吸入性肺炎，其余4例感染原因不明。6例患者均為抗感染治療后臨床癥狀改善，但影像學(xué)僅部分吸收，表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀或團(tuán)片狀實(shí)變影，分布上以下肺為主，病理檢查證實(shí)為OP，經(jīng)激素治療，3例治愈，3例顯效。SOP組中治愈者主要為感染繼發(fā)OP，而CTD-OP則療效較差。

綜上所述，RP-EBUS-TBLB可作為OP的一種新的診療手段。SOP與COP兩組患者均以斑片狀實(shí)變影及雙下肺病灶為主要影像學(xué)改變，SOP下肺及多肺葉病灶更為常見(jiàn)。糖皮質(zhì)激素仍然是OP的主要治療藥物，SOP預(yù)后較差，治療有效率低，部分患者需要激素聯(lián)合免疫抑制劑治療?？死顾乜勺鳛镃OP治療的一種選擇，或能降低復(fù)發(fā)率。