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    三種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)早期非小細(xì)胞肺癌的診斷價(jià)值

    2019-05-17 02:08:46余清源
    關(guān)鍵詞:靈敏度良性受試者

    唐 權(quán),劉 華,余清源,代 文

    (利川市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科,湖北利川 445400)

    非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)仍然是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因,盡管多學(xué)科治療方法有所改善,但整體5年生存率僅為15%左右[1]。大多數(shù)肺癌患者在診斷時(shí)患有晚期疾病,這通常與轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良有關(guān)[2]。因此,對(duì)早期非小細(xì)胞肺癌的診斷尤為重要?;诖x組學(xué),二乙酰精胺(DAS)最近被認(rèn)為是一種新型血清代謝物,在預(yù)診斷的NSCLC中具有顯著的性能[3]。Lemur酪氨酸激酶3(LMTK3)在人體內(nèi)參與神經(jīng)元中N-甲基-D-天冬氨酸受體的內(nèi)吞運(yùn)輸[4]。XU等[5]認(rèn)為術(shù)前血清LMTK3是NSCLC患者的一種新型診斷和獨(dú)立預(yù)后生物標(biāo)志物。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)Ca2+結(jié)合蛋白78(GRP78)參與蛋白質(zhì)的正確折疊和錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的降解。XIAO等[6]發(fā)現(xiàn)GRP78可能在非小細(xì)胞肺癌的癌發(fā)生中起重要作用,并且可能是非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后標(biāo)志物?;诖?,本研究旨在探討DAS、LMTK3、GRP78聯(lián)合檢測(cè)對(duì)早期非小細(xì)胞肺癌的診斷價(jià)值。

    1 資料與方法

    1.1一般資料 納入2016年3月至2018年3月本院收治的早期非小細(xì)胞肺癌患者30例為腫瘤組;其中男19例、女11例,年齡41~74歲;平均(57.25±14.71)歲;腫瘤直徑1.7~5.8 cm,平均(3.69±1.71)cm;分型:腺癌13例、鱗癌17例;TNM分期:Ⅱ期16例、Ⅲ期14例。納入2016年3月至2018年3月本院收治的肺部良性疾病患者30例,為良性組;其中男15例、女15例,年齡37~78歲;平均(52.98±15.77)歲;其中肺結(jié)核21例、肺炎9例。30例早期非小細(xì)胞肺癌患者和30例肺部良性疾病患者均經(jīng)本院病理科證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)嚴(yán)重心、肝、腎功能損害者;(2)長期使用皮質(zhì)類固醇激素及免疫抑制劑者;(3)患有精神疾病者;(4)經(jīng)過相關(guān)治療者;(5)患有其他癌癥者。同時(shí),納入2016年3月至2018年3月至本院體檢的體檢健康者30例為健康對(duì)照組;其中男15例,女15例,年齡42~70歲;平均(51.49±15.10)歲。各組一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0.05),可納入此次分析。受試者均簽署知情同意書。

    1.2方法

    1.2.1酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA) 采取3組受試者的清晨肘前靜脈血6 mL,進(jìn)行ELISA試驗(yàn)。LMTK3和GRP78的ELISA試劑盒分別購自上海滬震實(shí)業(yè)有限公司(貨號(hào):HZ-LMTK3-Hu)和上海彩佑實(shí)業(yè)有限公司(貨號(hào):1219R)根據(jù)試劑盒的說明書進(jìn)行ELISA試驗(yàn)。

    1.2.2靶向代謝組學(xué) 靶向代謝組學(xué)方法可以分析各種血液化合物,包括DAS。DAS質(zhì)荷比為287.243 7。合成DAS并使用MS進(jìn)行分析?;谝韵?個(gè)標(biāo)準(zhǔn):柱保留時(shí)間,同位素模式,MS碎裂和精確質(zhì)量,將血清中的化合物顯示出與合成DAS匹配的信息。DAS質(zhì)荷比為287.243 7。抽取3組人員清晨空腹肘前靜脈血6 mL,將樣本和信息交由上海中科新生命進(jìn)行質(zhì)譜分析。

    1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 RISM7.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,多組間比較采用單因素方差分析,方差齊者采用LSD法比較,方差不齊者采用Tamhane′s T2法比較。應(yīng)用受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)分析DAS、LMTK3、GRP78檢測(cè)妊娠期高血壓疾病的臨床診斷價(jià)值。以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié) 果

    2.13組受試者血清中DAS、LMTK3、GRP78的表達(dá)量比較 腫瘤組患者血清中DAS、LMTK3、GRP78的表達(dá)量均顯著高于良性組患者和健康對(duì)照組(P<0.05);良性組患者血清中DAS、LMTK3、GRP78的表達(dá)量顯著高于健康對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

    表1 3組受試者血清DAS、LMTK3、GRP78的 表達(dá)量比較

    注:腫瘤組和良性組與健康對(duì)照組血清中DAS、LMTK3、GRP78的表達(dá)量比較,*P<0.05;腫瘤組與良性組血清中DAS、LMTK3、GRP78的表達(dá)量比較,#P<0.05

    2.2腫瘤組患者與良性組患者DAS、LMTK3、GRP78的AUC、靈敏度、特異度和截?cái)嘀?為了評(píng)估DAS、LMTK3、GRP78在腫瘤組患者與良性組患者中的診斷價(jià)值,繪制腫瘤組癌患者和良性組患者的ROC曲線(圖1)。DAS的受試者工作特征曲線的AUC為(0.75±0.07,95%CI:0.606 4~0.887 0),以DAS的陽性臨界值,其診斷靈敏度為73%,特異度為90%;LMTK3的受試者工作特征曲線的AUC為(0.74±0.07,95%CI:0.590 9~0.880 2),以LMTK3的陽性臨界值,其診斷靈敏度為73%,特異度為90%;GRP78的受試者工作特征曲線的AUC為(0.77±0.07,95%CI:0.618 2~0.895 1),以GRP78的陽性臨界值,其診斷靈敏度為77%,特異度為87%。見圖1。

    圖1 腫瘤組癌患者與良性組患者DAS、LMTK3、 GRP78的ROC曲線

    2.3腫瘤組患者與健康對(duì)照組DAS、LMTK3、GRP78的AUC、靈敏度、特異度和截?cái)嘀?為了評(píng)估DAS、LMTK3、GRP78在腫瘤組患者與健康對(duì)照組的診斷價(jià)值,繪制腫瘤組癌患者和健康對(duì)照組的ROC曲線(圖1)。DAS的受試者工作特征曲線的AUC為(0.83±0.06,95%CI:0.717 2~0.945 0),以DAS的陽性臨界值,其診斷靈敏度為73%,特異度為90%;LMTK3的受試者工作特征曲線的AUC為(0.84±0.06,95%CI:0.735 3~0.951 3),以LMTK3的陽性臨界值,其診斷靈敏度為83%,特異度為87%;GRP78的受試者工作特征曲線的AUC為(0.84±0.06,95%CI:0.735 5~0.953 4),以GRP78的陽性臨界值,其診斷靈敏度為87%,特異度為87%。見圖2。

    圖2 早期非小細(xì)胞肺癌患者與健康體檢者DAS、 LMTK3、GRP78的ROC曲線

    2.4DAS、LMTK3、GRP78對(duì)早期非小細(xì)胞肺癌的聯(lián)合診斷 患有早期非小細(xì)胞肺癌的為真陽性,未患有早期非小細(xì)胞肺癌的為真陰性,DAS、LMTK3、GRP78聯(lián)合對(duì)早期非小細(xì)胞肺癌的診斷的靈敏度為76.67%(23/30),特異度為83.33%(53/60),準(zhǔn)確度為84.44%(76/90)。見表2。

    表2 DAS、LMTK3、GRP78對(duì)早期非小細(xì)胞 肺癌的聯(lián)合診斷(n)

    3 討 論

    在世界范圍內(nèi),肺癌是最致命的癌癥之一,占癌癥相關(guān)死亡人數(shù)的六分之一[7]。所有肺癌患者中只有15%在早期被診斷出來,導(dǎo)致生存率低[8]。 非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是肺癌的主要類型,占所有肺癌的80%。 由于NSCLC常被診斷為晚期,因此患者無法進(jìn)行有效治療,5年生存率<15%[9]?;诖?,本研究旨在探討DAS、LMTK3、GRP78聯(lián)合對(duì)早期非小細(xì)胞肺癌的診斷價(jià)值,并發(fā)現(xiàn)DAS、LMTK3、GRP78聯(lián)合對(duì)早期非小細(xì)胞肺癌的診斷的靈敏度為76.67%,特異度為83.33%,準(zhǔn)確度為84.44%。

    DAS是精胺的乙?;苌铮环N眾所周知的多胺[10]。多胺是一種小陽離子分子,長期以來一直與調(diào)節(jié)正常細(xì)胞和癌細(xì)胞中的關(guān)鍵代謝酶有關(guān)。在本研究中,發(fā)現(xiàn)腫瘤組患者血清中DAS的水平均顯著高于良性組患者和健康對(duì)照組(P<0.05);良性組患者血清中DAS的水平顯著高于健康對(duì)照組(P<0.05)。DAS的生物合成途徑尚未完全闡明。哺乳動(dòng)物細(xì)胞的多胺輸出主要通過乙酰化多胺。SLC3A2是一個(gè)已被鑒定轉(zhuǎn)運(yùn)多胺的二胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[11],其能轉(zhuǎn)運(yùn)DAS。同時(shí),SLC3A2在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)水平較高[12]。提示本研究中觀察到的腫瘤組患者血清DAS水平受到SLC3A2的影響。本研究發(fā)現(xiàn)早期腫瘤組患者與良性組患者的DAS的靈敏度和特異度分別為73%和90%;腫瘤組患者與健康對(duì)照組的DAS的靈敏度和特異度分別為77%和90%。盡管通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)DAS的靈敏度不夠突出,但是其高達(dá)90%的特異度在聯(lián)合診斷中起到重要作用。

    GRP78的強(qiáng)烈誘導(dǎo)發(fā)生在許多惡性腫瘤中,包括前列腺癌、乳腺癌、肝細(xì)胞癌和結(jié)腸癌[13]。本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組患者血清中GRP78的表達(dá)量均顯著高于良性組患者和健康對(duì)照組(P<0.05);良性組患者血清中GRP78的表達(dá)量顯著高于健康對(duì)照組(P<0.05)。WANG等[14]發(fā)現(xiàn)高水平的GRP78在高級(jí)別肺癌患者中更常見。提示非小細(xì)胞肺癌患者血清中GRP78水平的提高可能與肺癌的進(jìn)程有關(guān)。GRP78經(jīng)常在幾種常規(guī)治療難以治愈的癌癥中過度表達(dá)[15]。因此,GRP78不僅可以作為診斷早期非小細(xì)胞肺癌的生物標(biāo)志物,而且也可作為預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的良好生物標(biāo)志物。本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組患者與良性組患者的GRP78的靈敏度和特異度分別為77%和87%;腫瘤組患者與健康對(duì)照組的GRP78的靈敏度和特異度分別為87%和87%。顯示了較好的診斷效能。

    LMTK3最近涉及幾種類型的癌癥,包括乳腺癌和胃癌,并且可能是這些癌癥中的新型生物標(biāo)志物[16]。本研究數(shù)據(jù)表明,腫瘤組患者血清中LMTK3的表達(dá)量均顯著高于良性組患者和健康體對(duì)照組(P<0.05);良性組患者血清中LMTK3的表達(dá)量顯著高于健康對(duì)照組(P<0.05)。XU等[5]發(fā)現(xiàn)NSCLC患者的血清LMTK3水平升高,并且高水平的LMTK3與較差的存活率相關(guān)。提示血清LMTK3是NSCLC患者的獨(dú)立預(yù)后因素。本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組患者與良性組患者的LMTK3的靈敏度和特異度分別為73%和90%;腫瘤組患者與健康對(duì)照組的LMTK3的靈敏度和特異度分別為84%和87%。顯示了較好的診斷效能。最近的研究[17]顯示,LMTK3水平與組織學(xué)分化,腫瘤浸潤深度和TNM分期顯著相關(guān)。提示LMTK3除了可作為診斷早期非小細(xì)胞肺癌的生物標(biāo)志物,可能也是預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤進(jìn)展的潛在生物標(biāo)志物。綜上所述,血清中DAS、LMTK3、GRP78的表達(dá)量檢測(cè)可作為診斷早期非小細(xì)胞肺癌的潛在標(biāo)志。

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