丹參對(duì)糖尿病合并冠心病患者血管內(nèi)皮功能和心肌損傷的影響

梁 璐

(河南省洛陽市第一中醫(yī)院,河南 洛陽471000)

糖尿病合并慢性冠狀動(dòng)脈病變是由內(nèi)皮功能損傷、低密度脂蛋白(LDL)氧化、血管平滑肌細(xì)胞功能障礙、巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞形成炎癥反應(yīng)、血小板活化和血栓形成等多種因素相互作用,進(jìn)一步形成動(dòng)脈粥樣硬化,加重動(dòng)脈狹窄,所導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病相關(guān)癥狀。血液中LDL主要病理生理形式是氧化低密度脂蛋白(oxLDL),它不但激活內(nèi)皮細(xì)胞并引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的惡性循環(huán)[1],還損害血管內(nèi)皮完整性,引起血管滲漏,促進(jìn)白細(xì)胞(單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞)與病變內(nèi)皮細(xì)胞黏附。細(xì)胞黏附分子,如血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)等,不但在上述相互作用中起著重要作用,還刺激細(xì)胞因子的分泌[2],驅(qū)動(dòng)和加速炎癥過程,促使血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放VonWillebrand因子(vWF),促血小板聚集、血栓形成[3]。因此,vWF和VACM-1是監(jiān)測(cè)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展的生物學(xué)標(biāo)志物。

丹參主要用于治療心血管疾病,包括冠心病、心肌梗死、心絞痛和動(dòng)脈粥樣硬化等[4-8]。丹參的化學(xué)成分包括超過30種具有二萜醌結(jié)構(gòu)的親脂性化合物(如丹參酮I-VI、隱丹參酮、異丹參酮Ⅰ、異丹參酮Ⅱ、丹參醇A等)和50種具有酚酸結(jié)構(gòu)的親水性化合物(如丹參素、丹酚酸A、丹酚酸B、原兒茶醛等)[2,9-11]。丹參親水提取物抑制VCAM-1和細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)活性[4]。通過觀察高脂飲食的載脂蛋白E(ApoE)缺乏小鼠模型發(fā)現(xiàn),丹參可顯著抑制小鼠動(dòng)脈ICAM-1的表達(dá)。急性ST段抬高型心肌梗死患者行直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療,并成功開通梗死血管后使用丹參酮IIA磺酸鈉,其可以顯著降低左心室不良重構(gòu),并改善臨床預(yù)后[12-14]。

盡管上述研究證實(shí)了丹參在體內(nèi)外和動(dòng)物模型中顯著抑制了心血管疾病標(biāo)志物,能夠改善心肌損傷和臨床預(yù)后,但對(duì)糖尿病冠狀動(dòng)脈疾病的治療效果方面卻知之甚少。因此,本研究通過納入2型糖尿病合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡(jiǎn)稱冠心病)患者,監(jiān)測(cè)其vWF和VCAM-1表達(dá)、生化指標(biāo),比較治療前和隨訪6個(gè)月的心臟增強(qiáng)磁共振成像,明確丹參改善糖尿病慢性冠狀動(dòng)脈病變患者內(nèi)皮功能和心肌損傷方面的治療效果。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2017年3月至2018年3月洛陽市第一中醫(yī)院收治的200例2型糖尿病合并冠心病患者,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組。治療組100例,男70例,女30例;年齡(57±6.9)歲;空腹血糖(6.4±2.8)mmol/L;糖化血紅蛋白(7.5±0.8)%;總膽固醇(7.3±1.6)mmol/L;三酰甘油(1.9±1.5)mmol/L;肌酐(82.56±31.48)μmol/L;尿素氮(5.2±1.7)mg/dL;丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)(29.31±7.98)U/L;谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)(26.63±10.40)U/L;堿性磷酸酶(ALP)(77.89±25.68)U/L。對(duì)照組100例,男67例,女33例;年齡(55±10.5)歲;空腹血糖(7.1±2.8)mmol/L;糖化血紅蛋白(7.1±2.1)%;總膽固醇(6.8±2.6)mmol/L;三酰甘油(2.1±0.7)mmol/L;肌酐(81.44±29.35)μmol/L;尿素氮(4.9±2.8)mg/dL;ALT(28.49±8.29)U/L;AST(23.45±13.47)U/L;ALP(83.19±30.51)U/L。兩組一般資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 2型糖尿病合并冠心病患者,即冠狀動(dòng)脈造影示至少有1根血管狹窄程度超過50%;空腹血糖≥7.0mmol/L,糖耐量試驗(yàn)2h血糖≥11.1mmol/L或任意餐后2h血糖≥11.1mmol/L;糖尿病相關(guān)抗體陰性;患者知情同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1型糖尿病、急性心力衰竭、不穩(wěn)定型心絞痛患者;4周內(nèi)新發(fā)腦卒中、腎性高血壓、血清肌酐超過200μmol/L者;使用過抗氧化劑藥物,如維生素C或維生素E;預(yù)估生存期小于6個(gè)月的患者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 按照公斤體質(zhì)量給予患者低鹽低脂糖尿病飲食,冠心病2級(jí)預(yù)防治療藥物(抗血小板、降低心率、控制血壓和降低血脂治療)及降糖治療[使用甘苯酰胺、格列吡嗪和(或)阿卡波糖等藥物]。

2.2 治療組 在上述治療基礎(chǔ)上加服丹參親水提取物,含丹參5g,每日2次,治療180d。丹參親水提取物制備：丹參根莖購(gòu)自河南醫(yī)藥公司(中國(guó)鄭州)。將材料煮沸回流,然后用無菌水洗滌。使用30mm篩網(wǎng)過濾上清液,并進(jìn)行濃縮。采用高效液相色譜法[柱色譜法測(cè)定條件：色譜柱為CenturySILC18BDS,流動(dòng)相為甲醇∶H2O=1∶1(V/V,pH4.0),速率1.0mL/min]對(duì)提取物進(jìn)行分析。結(jié)果示提取物中含有丹參素、原兒茶酸、原兒茶醛、迷迭香酸、丹酚酸A和丹酚酸B等親水性成分。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) 治療前后總膽固醇、三酰甘油、空腹血糖和糖化血紅蛋白水平;治療前、治療第30日和第180日的腎功能(血清肌酐、尿素氮)、肝功能(ALT、AST、ALP)。

實(shí)驗(yàn)室測(cè)定循環(huán)血中內(nèi)皮標(biāo)志物和生化指標(biāo)水平：患者在采血前一日晚上12∶00后禁食禁水,并在采血當(dāng)日上午8∶00至10∶00采集患者空腹血液樣本?；颊哐迨覝啬?在4℃2000xg條件下離心15min,并儲(chǔ)存至-80℃條件下。使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒(中國(guó)武漢),根據(jù)廠家說明書測(cè)定血清vWF、VCAM-1和oxLDL水平。測(cè)定 AST、ALT、AKP、肌酐、尿素氮、總膽固醇、三酰甘油、空腹血糖和糖化血紅蛋白水平。所有測(cè)試均使用日立7105自動(dòng)分析儀。

心臟增強(qiáng)磁共振檢查由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科副主任及以上醫(yī)師分析。使用心電圖門控和心臟專用4元相陣列表面線圈、3T掃描儀(CV/i,通用電氣醫(yī)療公司,愛爾蘭)對(duì)納入患者進(jìn)行心臟增強(qiáng)磁共振檢查。為評(píng)估心肌損傷程度,對(duì)晚期左心室心肌節(jié)段對(duì)比釓增強(qiáng)使用標(biāo)準(zhǔn)左心室17段模型量化。微血管阻塞量化為梗死區(qū)內(nèi)心肌低強(qiáng)化。對(duì)所有患者行治療前和隨訪180d心臟增強(qiáng)磁共振成像檢查。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。使用t檢驗(yàn)和Mann-WhitneyU檢驗(yàn)分析治療組和對(duì)照組的平均值和中位數(shù)。采用ANOVA和Wilcoxon秩和檢驗(yàn)分別計(jì)算治療前、治療第30日和第180日的平均值和中位數(shù)差異。使用斯皮爾曼秩相關(guān)系數(shù)進(jìn)行相關(guān)分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 結(jié)果

(1)肝、腎功能指標(biāo)比較 治療前、治療第30日和第180日時(shí),所有患者的肝腎功能指標(biāo)均在正常范圍內(nèi),表明丹參治療效果安全。見表1。

表1 兩組2型糖尿病合并冠心病患者在治療前、治療第30日和第180d肝腎功能指標(biāo)比較(x±s)

表2 兩組2型糖尿病合并冠心病患者在治療前、治療第180日血管細(xì)胞黏附分子-1、VonWillebrand因子、氧化低密度脂蛋白水平比較(x±s)

(3)心肌增強(qiáng)磁共振成像比較 所有患者均在晚期增強(qiáng)圖像中呈現(xiàn)區(qū)域?qū)Ρ仍鰪?qiáng)。治療組患者心肌微血管阻塞面積(占左心室總面積)較對(duì)照組明顯減小(P＜0.05)。同時(shí),治療組患者心肌內(nèi)出血面積(占左心室總面積)較對(duì)照組也明顯減小(P＜0.05)。見表3。組別 例數(shù) 時(shí)間 微血管阻塞面積 心肌內(nèi)出血面積

表3 兩組2型糖尿病合并冠心病患者治療前、治療第180日心肌增強(qiáng)磁共振成像比較(%,x±s)

4 討論

2型糖尿病合并冠心病患者血液中含有高濃度促動(dòng)脈粥樣硬化刺激物(如ox LDL、高糖等),不但損害血管內(nèi)皮完整性,引起血管滲漏,促進(jìn)白細(xì)胞(單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞)與病變內(nèi)皮細(xì)胞黏附,使血管舒張功能下降[15];ox LDL還可激活內(nèi)皮細(xì)胞、觸發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化惡性循環(huán)[1]、參與黏附分子表達(dá)、巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞遷移、趨化因子釋放和內(nèi)皮一氧化氮生成等血管壁動(dòng)脈粥樣硬化過程。本研究發(fā)現(xiàn),丹參可降低ox LDL水平,誘導(dǎo)抗氧化酶表達(dá),改善體內(nèi)氧化應(yīng)激。因此,丹參對(duì)糖尿病患者的心血管系統(tǒng)有保護(hù)作用。血清細(xì)胞黏附分子VCAM-1不但是糖尿病合并急性冠脈綜合征患者未來發(fā)生心血管事件強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子,其高表達(dá)還可預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈不良事件和頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。血清v WF高水平與斑塊積分呈正相關(guān)。因此,本研究檢測(cè)v WF和VCAM-1水平以明確丹參對(duì)糖尿病合并冠心病患者的保護(hù)作用?；颊呤褂玫⒅委?80 d后,其血清VCAM-1和v WF明顯降低,與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果相一致[16]。

心臟增強(qiáng)磁共振通過非侵入性檢查方式,明確慢性冠狀動(dòng)脈病變所致微血管閉塞、心肌缺血再灌注后的出血情況,從而更好地預(yù)測(cè)心肌損傷、心室不良重構(gòu)、死亡率和患病率等心血管不良事件[17]。冠脈血管閉塞導(dǎo)致心肌組織缺血缺氧、內(nèi)皮屏障功能障礙,破壞微血管結(jié)構(gòu)完整性,導(dǎo)致微血栓形成,而再灌注30 min至3 h后出現(xiàn)心肌出血情況[18]。本研究通過判斷微血管閉塞、心肌出血面積以明確心肌損傷情況,發(fā)現(xiàn)丹參可明顯限制微血管閉塞、心肌出血面積進(jìn)一步擴(kuò)大,對(duì)2型糖尿病合并冠心病患者具有心臟保護(hù)作用,這與之前研究結(jié)果相一致[19-20]。本研究患者在治療前、治療第30日、第180日的肝腎功能均在正常范圍內(nèi),表明丹參無不良肝腎毒副作用,可在2型糖尿病合并冠心病患者中安全使用。

綜上所述,使用丹參治療2型糖尿病合并冠心病患者,不但可以改善其血管內(nèi)皮功能,改善心肌損傷,其安全性也得到了驗(yàn)證。但是,仍需要進(jìn)行分子生物學(xué)研究以明確丹參保護(hù)心血管系統(tǒng)的作用途徑和具體通路。