糖尿病腎損害的臨床病理診斷及其研究進展

李春丫

【摘要】 糖尿病是一種以慢性血糖水平升高、糖調節(jié)異常為典型特征的慢性非傳染性疾病，糖尿病腎病是糖尿病患者的一種常見并發(fā)癥。長期血糖代謝紊亂引起微血管病變、腎小球硬化，損傷腎功能。近年來，糖尿病患者發(fā)病人數(shù)持續(xù)增多，導致糖尿病腎損害患者人數(shù)明顯增多。明確糖尿病腎損害的臨床病理特征，對更好地控制病情，盡可能降低糖尿病腎損害的危害、改善患者雨后有重要作用。

【關鍵詞】 糖尿病；糖尿??；研究進展；臨床病理診斷

【中圖分類號】R715 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-6851（2019）05-255-01

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一種以血糖明顯升高為典型特征的臨床常見心血管疾病，發(fā)病率約為10%。具有發(fā)病率高、并發(fā)癥多的特點，在全球范圍內呈流行趨勢[1]。因不良生活習慣、家族遺傳、飲食、環(huán)境等因素導致胰島素分泌缺陷、機體胰島功能衰竭，水電解質、脂肪、蛋白質、糖代謝紊亂[2]。2型糖尿病是糖尿病的主要類型，約占90%，嚴重影響患者的生活質量。糖尿病腎損害（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病患者的一種常見并發(fā)癥，長期高血糖狀態(tài)使腎血流量、腎小球濾過率明顯增加，腎小球內壓力明顯升高，引起腎小球基底膜結構改變，對大分子通透性明顯增加，形成尿蛋白，損傷腎功能。盡早確診，給予規(guī)范治療對改善患者的預后有重要作用[3]。腎功能指標反映腎功能損傷情況，通過病理診斷可以判定糖尿病腎損害程度，指導臨床治療。本文就DN患者的臨床病理診斷及其研究進展進行綜述，內容如下。

1 DN特點

糖尿病腎損害即糖尿病腎病，是DM患者微血管并發(fā)癥的一種常見類型，發(fā)生率為20%-60%，主要見于DM病史較長的患者。起病隱匿，病變早期缺乏典型癥狀，腎功能指標無明顯變化，不容易引起患者的重視[4-5]。如不及時采取有效的治療措施，約有30%的糖尿病腎病患者會進展成腎衰竭，有持續(xù)性蛋白尿癥狀，危及患者生命安全。

2 DN發(fā)病機制與危害

腎小球內高壓是DN形成的主要病因，長期高血糖、代謝紊亂導致腎血流量、腎小球濾過率、腎小球內壓明顯增加，損傷腎小球臟層上皮細胞，引起基底膜結構改變，增加了濾過膜通透性，形成大量尿蛋白[6]。且長期血糖升高會加速高血壓發(fā)展，加重對微血管、腎臟功能的損傷。腎臟代償功能損傷導致腎小球毛細血管損傷、重塑，釋放血管緊張素Ⅱ，使血管內皮細胞增生、肥大，增加腎小球膜通透性，使蛋白尿明顯增多[7]。同時，血管緊張素Ⅱ會導致血管發(fā)生纖維素樣壞死，致使腎實質缺血、缺氧，腎小球纖維化、腎單位減少、腎小管萎縮。

3 DN臨床表現(xiàn)及分期

DM患者早期缺乏典型癥狀，通過血尿常規(guī)檢查可以確診。少數(shù)患者有水腫、血尿、蛋白尿等癥狀，伴隨眼底病變、外周神經(jīng)病變[8]。腎功能嚴重受損患者有血尿素氮、β2-微球蛋白、肌酐濃度明顯升高現(xiàn)象，容易形成腎衰竭。

根據(jù)DN發(fā)病過程分為五期：1期腎臟肥大期、腎小球高濾過（發(fā)病初期） 患者僅有高血糖癥狀，無病理組織學損傷，血糖控制后癥狀可以緩解[9]。2期 正常白蛋白尿期 腎小球濾過率>125ml/min，尿白蛋白排出率>20μg/min，超過正常水平。腎臟病理表現(xiàn)有系膜區(qū)基質增多、腎小球基底膜明顯增厚，如果能及時有效的控制血糖就會穩(wěn)定處于該期。3期 持續(xù)微量白蛋白尿期 3期即為DN早期，尿白蛋白排出率為20～200μg/min，有微量蛋白尿，腎小球濾過率下降至正常、血壓升高。腎臟病理表現(xiàn)有小動脈玻璃樣變、腎小球結節(jié)樣改變，給予血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑治療可減少蛋白尿，延緩病情進展[10]。4期 臨床糖尿病腎病期 尿白蛋白排出率>200μg/min，腎小球濾過率持續(xù)降低，病情發(fā)展迅速，腎臟病理表現(xiàn)為K-W結節(jié)。5期 終末期腎衰竭 腎小球濾過率<10ml/min，病理表現(xiàn)為腎小球硬化，尿蛋白量少，有明顯尿毒癥癥狀，需行透析治療。

4 DN的病理診斷

DN患者腎功能損傷的典型病理特征包括腎間質缺血性改變、腎小球硬化、腎臟小葉間動脈內膜增厚、小動脈透明樣變。引起腎損害的病因有糖尿病糖尿病伴隨其他腎臟病變、非糖尿病引起的糖代謝紊亂[11]。 相較于原發(fā)性腎小球，DM腎病綜合征患者高血壓、水腫、蛋白尿癥狀更明顯。DN患者腎小球毛細血管跨膜壓高，腎小球濾過率升高導致膜蛋白屏障功能明顯受損，蛋白尿癥狀明顯。病理學檢查可以明確區(qū)分病因，但是腎活檢應用相對較少，主要通過生化指標進行診斷。隨著分子生物學技術的不斷發(fā)展，生活指標檢測對DN的診斷具有重要作用。主要有尿微量白蛋白（mALB）、血清肌酐 （Scr）、腎小球濾過率（GFR）、尿素氮（BUN）、炎性因子等。

GFR是腎功能的特異性標志，正常男性GFR水平約為（125±15）ml/min，女性約低10%。GFR增高主要見于早期糖尿病腎小球硬化癥、部分微小病變型腎病綜合征、妊娠期；GFR降低可見于繼發(fā)性或原發(fā)性腎臟病變、年齡老化[12]。GFR的影響因素較多，單獨診靈敏度不高。血清胱抑素C（CysC）是一種小分子蛋白質，由體內核細胞產(chǎn)生，產(chǎn)生速率恒定。最終經(jīng)腎小球濾過，腎小管上皮細胞不吸收，腎臟是唯一能清除CysC的器官。不受炎癥、感染、其他蛋白、肌肉容量、進食、年齡、肝腎功能的影響，可準確反應腎功能損傷程度，是理想的內源性指標。正常人體CysC水平為0.51-1.09mg/L，自由通過腎小球濾過膜，不受腎小管分泌影響，不會進入血液[13]。腎功能損傷時，GFR降低，阻礙腎小管對Cys-C的重吸收作用，Cys-C濃度能明顯升高，CysC水平超過正常參考值范圍上限時提升DM患者存在早期腎損害。

同型半胱氨酸（Hcy）是人體內含硫氨基酸的重要中間代謝產(chǎn)物，是心血管疾病的獨立危險因素。血液Hcy含量過高介導免疫反應、炎性反應、氧化應激損傷血管內皮細胞。正常血液中與蛋白結合體形式存在，少數(shù)為游離形態(tài)。Hcy濃度過高會導致腎臟系膜細胞增生，加快腎小球微血管內皮細胞增殖，損傷腎功能。

BUN是經(jīng)腎臟排泄的人體蛋白質代謝產(chǎn)物，經(jīng)腎小球濾過被腎小管重吸收，腎小管流速越快對BUN清除率越高[14]。正常范圍為2.86-7.14 mmol/L，當患者腎功能受到損傷，GFR降低50%以上時腎小管流速減緩，BUN清除量減少，水平明顯升高，所以，BUN是腎功能損傷的特異性指標，其水平升高提示患者有腎功能損傷。受進食、腎血流量影響，單一BUN診斷敏感性度，需要聯(lián)合其他生化指標比較。

Scr是小分子量代謝產(chǎn)物，腎小管吸收少，正常水平下男性Scr水平為44～133μmol/L，女性為70～106μmol/L[15]。腎功能受損時Scr水平明顯升高，提示患者可能存在腎小球腎炎、腎功能不全。

尿糖苷酶（NAG）主要來自腎近曲小管上皮細胞，腎組織受損時尿NAG活性會在mALB升高之前明顯升高，隨著病情好轉而降低，反映DN損害程度。

mALB在人體正常代謝時含量極少<20mg/L，腎臟功能受損時腎小球基膜明顯損傷導致通透性增高，白蛋白排出量增多，尿液中尿白蛋白濃度持續(xù)升高提示患者腎功能損傷加重[17]。

超敏-C反應蛋白（hs-CRP）屬于非特異性的血清炎性因子，可以預測心血管事件發(fā)生風險[18-19]。hs-CRP參與炎癥反應的病理過程，損傷患者免疫功能，促使毛細血管通透性增加，使基底膜上帶負電荷糖蛋白降解導致血漿中蛋白滲漏，加速DN病變。對患者進行hs-CRP水平檢測可以評估血管受損程度，與mALB水平呈正相關。

5 DN治療

藥物是DN的主要治療方案，常用的治療方法包括（1）阿司匹林聯(lián)合阿托伐他??；（2）前列地爾+羅格列酮+依帕司他；（3）拉西地平聯(lián)合纈沙坦；（4）替米沙坦聯(lián)合阿托伐他??；（5）銀杏達莫注射液；（6）替米沙坦聯(lián)合丹紅注射液；（7）厄貝沙坦聯(lián)合當歸芍藥散等，治療方案眾多，療效因人而異，主要采用聯(lián)合用藥的方式進行治療，積極治療原發(fā)病[20]。腎衰竭患者需盡早給予血液透析治療，

6 結語

DM患者DN發(fā)生率高，嚴重影響患者生活質量。腎臟具有代償能力、儲備功能，早期腎功能損傷程度輕，部分指標無明顯異常，影響診斷的準確性[21-22]。mALB、Scr、GFR、BUN等指標是DN患者的特異性生化指標，聯(lián)合檢測敏感性強，可以準確判定患者病變程度，評估患者預后，指導臨床治療方案的選擇。

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