慢性失眠患者中腦小血管病臨床特征分析

王繼輝 李冠英 阮恒芳 李莉莉 陳小東 門雪嬌 盧婷婷 陸正齊

失眠是中老年人常見的睡眠障礙之一，約有50%的中老年人有失眠主訴，12%～20%的中老年人達(dá)到失眠標(biāo)準(zhǔn)[1]。失眠和心腦血管疾病共病非常常見，其發(fā)病機(jī)制互為因果[2]。腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指由于各種原因影響腦內(nèi)微小血管導(dǎo)致的一系列臨床、影像、病理綜合征，以高血壓病等血管危險(xiǎn)因素相關(guān)的小動(dòng)脈硬化型CSVD最為常見。CSVD是引起卒中和血管性癡呆的主要原因之一。在疾病早期，未發(fā)生急性卒中事件之前，稱為無癥狀性CSVD，常表現(xiàn)為頭暈、失眠等，由于癥狀不具備特異性，容易漏診，未能引起重視從而導(dǎo)致疾病持續(xù)進(jìn)展[3]。

良好的睡眠對鞏固記憶、調(diào)節(jié)免疫、平衡內(nèi)穩(wěn)態(tài)具有重要作用[4]。而睡眠障礙可能引起血壓調(diào)節(jié)異常[5]、脂質(zhì)代謝紊亂[6]、免疫調(diào)節(jié)紊亂[7]，這些因素正是小動(dòng)脈硬化型CSVD發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)。對于中老年失眠患者共病CSVD的臨床特征及其與單純失眠鑒別診斷等方面，既往少見報(bào)道。本研究針對中老年失眠患者，調(diào)查共病無癥狀性CSVD情況及臨床特征，為早期識(shí)別、鑒別診斷提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象

本研究為橫斷面研究，連續(xù)納入2018年1月至2019年4月中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院精神科和神經(jīng)內(nèi)科門診及住院的符合入排標(biāo)準(zhǔn)的失眠患者100例，其中男48例，女52例，年齡52～75歲，平均(63±11)歲。失眠患者中，共病CSVD者為研究組(28例，28%)；僅為失眠者，為對照組(72例，72%)。研究組中男15例(53.6%)，女13例(46.4%)；年齡52～75歲，平均(64±9)歲。對照組中男33例(45.8%)，女39例(54.2%)；年齡53～75歲，平均(62±12)歲。兩組患者的年齡、性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。

所有患者均先進(jìn)行臨床問診和體格檢查，并于就診當(dāng)天完成相關(guān)量表評估，在2周內(nèi)完成睡眠監(jiān)測和頭部MRI。研究內(nèi)容經(jīng)中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，其中涉及的檢查為臨床常規(guī)及必要檢查，無侵入性檢查，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡50～75歲。(2)以“失眠”為主訴或主訴之一就診，符合《美國精神疾病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)-5》中的慢性失眠標(biāo)準(zhǔn)[8]，包括主訴對睡眠不滿；睡眠紊亂引起明顯的痛苦或社會(huì)、職業(yè)或其他重要功能損害，每周≥3次，>1個(gè)月；盡管有充足的睡眠機(jī)會(huì)，仍出現(xiàn)睡眠困難；不存在失眠以外的其他類型的睡眠障礙；失眠不能歸因于某種物質(zhì)的生理效應(yīng)；共存的精神障礙和軀體狀況不能充分解釋失眠的主訴。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重的、不穩(wěn)定的精神疾病和軀體疾病；精神發(fā)育遲滯或癡呆；服用影響認(rèn)知或睡眠的藥物；夜班工作者；無法完成量表測試的情況，如耳聾、偏癱、失語、視力障礙等；感染、腫瘤、炎性反應(yīng)、射線、中毒等其他病因所致的大腦病理改變；遺傳性、炎性、淀粉樣變等原因所致的CSVD及卒中史者。

1.3 無癥狀性CSVD的診斷標(biāo)準(zhǔn)

既往無急性卒中史；存在至少1個(gè)腦血管病危險(xiǎn)因素，如高血壓病、糖尿病、高膽固醇血癥、高同型半胱胺酸血癥、吸煙、過量飲酒；MRI存在至少1個(gè)CSVD標(biāo)志物(腔隙、腦白質(zhì)高信號(hào)、微出血、血管周圍間隙)；皮質(zhì)下無直徑>15mm的梗死病灶；無狹窄超過50%的大動(dòng)脈病變，如頸動(dòng)脈、椎-基底動(dòng)脈。CSVD標(biāo)志物陽性的定義如下[9]。(1)腔隙：皮質(zhì)下的圓形或卵圓形，直徑為3～15mm，與腦脊液等信號(hào)，T2-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)序列表現(xiàn)為中心區(qū)域腦脊液樣低信號(hào)，周圍環(huán)繞高信號(hào)，T1、T2則通常顯示為腦脊液樣信號(hào)。存在1個(gè)或多個(gè)腔隙為陽性。(2)腦白質(zhì)高信號(hào):腦白質(zhì)區(qū)域異常信號(hào)，T2或T2-FLAIR上為高信號(hào)，T1顯示為等信號(hào)或低信號(hào)，病灶內(nèi)無空腔，分為深部白質(zhì)高信號(hào)和側(cè)腦室旁白質(zhì)高信號(hào)。早期融合的深部白質(zhì)高信號(hào)(Fazekas量表評分2～3分)或不規(guī)則的側(cè)腦室旁白質(zhì)高信號(hào)延伸至深部白質(zhì)(Fazekas量表評分3分)為腦白質(zhì)高信號(hào)陽性[10]。(3)血管周圍間隙:基底節(jié)區(qū)、擴(kuò)大的血管周圍間隙，直徑<3mm，與腦脊液等信號(hào)，線形(成像平面與血管走行平行時(shí))或類圓形(與血管走行垂直時(shí))。計(jì)算單側(cè)基底節(jié)區(qū)血管周圍間隙數(shù)量，計(jì)數(shù)>10個(gè)為陽性。(4)微出血:磁敏感加權(quán)成像(susceptibility-weighted imaging，SWI)序列上顯示的小圓形或卵圓形、邊界清楚、均質(zhì)性的信號(hào)缺失灶，直徑2～5mm，周圍為腦實(shí)質(zhì)，1個(gè)或多個(gè)微出血為陽性。

1.4 評價(jià)指標(biāo)

1.4.1多導(dǎo)睡眠監(jiān)測：使用無線遙測多導(dǎo)睡眠監(jiān)測系統(tǒng)(德國SOMO medics,SOMOscreen plus PSG+,法蘭克福)進(jìn)行一整夜睡眠監(jiān)測，記錄數(shù)據(jù)包括腦電圖、眼動(dòng)電圖、頦肌電圖、下肢肌電圖、心電圖、胸腹呼吸運(yùn)動(dòng)、呼吸氣流、氧飽和度。參照《美國睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)睡眠及其相關(guān)事件判讀手冊——規(guī)則、術(shù)語和技術(shù)規(guī)范》對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析判讀[11]。睡眠評價(jià)指標(biāo)為入睡潛伏期、睡眠時(shí)間、睡眠效率、入睡后覺醒時(shí)間、覺醒指數(shù)、呼吸暫停低通氣指數(shù)和非快速眼動(dòng)睡眠-1比例、非快速眼動(dòng)睡眠-2比例、非快速眼動(dòng)睡眠-3比例和快速眼動(dòng)睡眠比例。

1.4.2頭部MRI：采用美國GE Discovery MR750 3.0T超導(dǎo)MR成像系統(tǒng)(Verio，西門子，Erlangen，德國)進(jìn)行MR掃描，8通道相控陣頭顱線圈，掃描序列包括三維時(shí)間飛躍MR血管成像(time of flight magnetic resonance angiograhy，TOF-MRA)、T1加權(quán)成像(T1 weighted image，T1WI)、T2加權(quán)成像(T2 weighted image，T2WI)、FLAIR、SWI。

1.4.3北京版蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)：快速篩查認(rèn)知功能障礙，約需10min，檢測以下認(rèn)知領(lǐng)域，即執(zhí)行功能(4分)、視空間(4分)、短時(shí)記憶(5分)、注意力與工作記憶(6分)、語言(5分)、定向(6分)。如果受教育程度≤12年，加1分[12]。

1.4.4主觀臨床癥狀評估：視覺模擬評分法評估失眠和CSVD常見癥狀的主觀嚴(yán)重程度，包括記憶障礙、步態(tài)不穩(wěn)、抑郁情緒、頭暈、頭昏、排尿障礙、日間思睡、疲乏無力。采用一段10cm長的線段，標(biāo)有10個(gè)刻度，最左邊為0分，表示無癥狀；最右邊為10分，表示最嚴(yán)重的癥狀；中間部分表示不同程度的癥狀。受試者在線段上作標(biāo)記，表示自己主觀癥狀的嚴(yán)重程度，取值介于0～10分[13]。

1.4.5人口學(xué)資料：采用自制量表調(diào)查人口學(xué)資料，包括年齡、性別、腰圍、體質(zhì)量、文化程度、腦血管病危險(xiǎn)因素。危險(xiǎn)因素分別定義為高血壓病(血壓>140/90mmHg或服用降壓藥)[9]、糖尿病(空腹血糖≥7.0mmol/L或服用降糖藥)[14]、高膽固醇血癥(總膽固醇>5.0mol/L或服用降膽固醇藥物)[9]、高同型半胱胺酸血癥(血同型半胱胺酸≥10μmol/L)[15]、缺血性心臟病(心肌梗死、心絞痛或心電圖顯示心肌缺血)[9]、吸煙[9]、過量飲酒[16]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 研究組和對照組一般人口學(xué)及臨床資料比較

研究組患高血壓病、高同型半胱胺酸血癥的比例高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；其余腦血管病危險(xiǎn)因素及人口學(xué)資料的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組失眠患者一般人口學(xué)及臨床資料比較[例(%)]

注：研究組為失眠共病腦小血管病者，對照組為僅失眠者；a為t值，b為χ2值

2.2 研究組和對照組多導(dǎo)睡眠監(jiān)測參數(shù)比較

研究組睡眠效率低于對照組，入睡后覺醒時(shí)間、覺醒指數(shù)、非快速眼動(dòng)睡眠-1比例高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；入睡潛伏期、入睡后覺醒時(shí)間、呼吸暫停低通氣指數(shù)、快速眼動(dòng)睡眠比例、非快速眼動(dòng)睡眠-2比例及非快速眼動(dòng)睡眠-3比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表2。

2.3 研究組和對照組主觀臨床癥狀比較

研究組頭暈的癥狀評分高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，其余癥狀比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表3。

2.4 研究組和對照組MoCA評分比較

研究組MoCA總分、視空間、執(zhí)行功能、短時(shí)記憶評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，其余MoCA評分的組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表4。

3 討論

既往報(bào)道普通人群CSVD的患病率為6%～7%[17]，而本研究中老年慢性失眠患者CSVD患病比例為28%，遠(yuǎn)高于既往報(bào)道的數(shù)據(jù)，可能與本研究未設(shè)置健康對照組、采用的是慢性失眠患者及入組患者的年齡段有關(guān)。年齡和高血壓病是CSVD公認(rèn)的、傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素，而在失眠患者中CSVD的患病率高，且慢性失眠對血壓調(diào)節(jié)[5]、脂質(zhì)代謝紊亂[6]、免疫紊亂[7]的不利影響，均提示失眠可能是CSVD的一個(gè)非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，需要引起關(guān)注和重視。

失眠共病CSVD患者的睡眠特征和普通失眠患者不同。雖然入睡潛伏期和睡眠總時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但共病患者睡眠片段化程度更加嚴(yán)重，這可能與CSVD患者皮質(zhì)下神經(jīng)環(huán)路受損、神經(jīng)遞質(zhì)分泌異常導(dǎo)致的睡眠維持困難有關(guān)[18]。而且睡眠片段化會(huì)加重炎性反應(yīng)[19]、大腦垃圾清除障礙[20]、血-腦屏障破壞[21]、認(rèn)知障礙[22]，進(jìn)而加重CSVD。因此，從睡眠障礙入手，通過改善睡眠片段化，來延緩CSVD的病理進(jìn)展，可能成為未來的治療策略之一。

表2 兩組失眠患者多導(dǎo)睡眠監(jiān)測參數(shù)比較

組別例數(shù)快速眼動(dòng)睡眠比例睡眠效率非快速眼動(dòng)睡眠-1比例非快速眼動(dòng)睡眠-2比例非快速眼動(dòng)睡眠-3比例x-±s,%研究組2813±467±1815±460±149.1±2.8對照組7216±675±1510±359±1711.6±2.4檢驗(yàn)值0.851b1.854b3.254b1.147b1.265bP值0.625a0.044a0.009a0.236a0.105a

注：研究組為失眠共病腦小血管病者，對照組為僅失眠者;a為Z值，b為t值

表3 兩組失眠患者臨床癥狀的視覺模擬評分比較[M( P25，P75)，分]

注：研究組為失眠共病腦小血管病者，對照組為僅失眠者

表4 兩組失眠患者M(jìn)oCA評分比較[M( P25，P75)，分]

注：研究組為失眠共病腦小血管病者，對照組為僅失眠者;MoCA為蒙特利爾認(rèn)識(shí)評估量表

共病患者主觀癥狀的隱蔽性，僅頭暈較為顯著。慢性失眠患者常存在日間功能障礙，如疲勞、思睡、頭暈、乏力、認(rèn)知障礙、抑郁情緒[23]，這些癥狀與CSVD的早期癥狀非常相似，如果醫(yī)師僅關(guān)注失眠問題，容易延誤診斷或漏診。雖然主觀癥狀存在隱蔽性，但本研究發(fā)現(xiàn)了一些線索有助于鑒別診斷，如認(rèn)知功能測評方面，共病患者視空間、執(zhí)行功能、短時(shí)記憶受損更加嚴(yán)重。這些認(rèn)知損害的原因，可能因CSVD腦部的病理改變破壞了腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)之間的連接纖維即前皮質(zhì)下回路和膽堿纖維束所致[24]。另外，在血管危險(xiǎn)因素方面，共病患者除了高血壓病以外，高同型半胱胺酸血癥的比例也高于對照組，而研究證實(shí)，高同型半胱胺酸水平與CSVD有關(guān)[25]，因此，建議在鑒別診斷時(shí)注意篩查該項(xiàng)目。

總之，中老年失眠共病CSVD患者占一定比例，單從主觀癥狀學(xué)上難以區(qū)分，睡眠監(jiān)測、認(rèn)知量表評估、頭部MRI、血同型半胱胺酸測定均有助于鑒別診斷。本研究的不足之處為樣本量較小，無法根據(jù)影像學(xué)標(biāo)志對CSVD患者進(jìn)一步分組和分析，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證。當(dāng)然，CSVD患者大腦病理改變之間存在著共同的發(fā)病機(jī)制，會(huì)互相影響和轉(zhuǎn)換，將各種病理改變看做一個(gè)整體來評估更加合適[26]；本研究為橫斷面研究，無法闡述失眠與CSVD的因果關(guān)系，建議未來的研究能進(jìn)行前瞻性的干預(yù)治療，觀察失眠與CSVD之間的相互關(guān)系。