玫瑰痤瘡的光電治療研究進展

張嘉文 劉子菁 王小燕

[摘要]玫瑰痤瘡是臨床一種常見的面部慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，治療方法包括藥物治療、光電治療及手術(shù)治療等，其中光電技術(shù)包括強脈沖光、脈沖染料激光、Nd：YAG激光、CO2激光、Er激光、射頻、光動力治療等。本文旨在歸納總結(jié)臨床用于不同亞型玫瑰痤瘡治療的光電技術(shù)原理、療效及安全性。其中可能相關(guān)機制包括選擇性光熱作用和光調(diào)作用。除CO2激光、Er激光多用于鼻贅型玫瑰痤瘡?fù)?，其余光電設(shè)備對丘疹膿皰型和紅斑毛細血管擴張型患者具有一定療效，但具體分子機制及標準化治療方案仍需進一步基礎(chǔ)和臨床研究。

[關(guān)鍵詞]玫瑰痤瘡;光電治療;強脈沖光;脈沖染料激光;Nd：YAG激光;CO2激光或Er激光;射頻;光動力治療

[中圖分類號]R758.73+3 ? ?[文獻標志碼]A ? ?[文章編號]1008-6455（2019）05-0159-04

Research Progress of Photoelectric for Rosacea

ZHANG Jia-wen1，LIU Zi-jing1，WANG Xiao-yan1， Juliandri1，LIU Yun-wei1，MA Ren-yan2 ，XU Yang1

（1.Department of Dermatology，the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029，Jiangsu，China;

2.Department of Dermatology，the Affiliated Wujiang Hospital of Nantong University， Suzhou 215000， Jiangsu，China）

Abstract： Rosacea is a chronic recurrent inflammatory facial dermatosis which is common in clinic. Therapeutic methods include medication， Phototherapy and surgical treatment.Among them，photoelectric technologies include intense pulsed light， pulsed dye laser， Nd：YAG laser，CO2 laser，Er：YAG laser，radio frequency and photodynamic therapy. The purpose of this paper is to summarize principle， efficacy and safety of these photoelectric technologies for different subtypes of rosacea. The possible machanisms contain selective photothermolysis and optical modulation. Except CO2 laser and Er laser are mostly used for rhinophyma， other photoelectric devices have certain effects on papulopustular rosacea and erythematotelangiectatic rosacea. However， the specific molecular mechanism and standardized treatment scheme still need further fundamental and clinical research.

Key words：rosacea; phototherapies; intense pulse light; pulsed dye laser; neodymium-doped yttrium aluminum garnet laser; CO2laser or Er：YAG laser; radio frequency; photodynamic therapy

玫瑰痤瘡（Rosacea）是臨床常見的一種面部慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，表現(xiàn)為面中央隆凸部為主的陣發(fā)性潮紅、持久性紅斑及面頰、口周或鼻部毛細血管擴張、丘疹或丘膿皰疹，伴或不伴眼部癥狀以及主觀癥狀如灼熱、刺痛、干燥或瘙癢等。玫瑰痤瘡可見于各個年齡，以20～50歲為主，女性多于男性，全球發(fā)病率曾無統(tǒng)一資料，不同地區(qū)不同人群中數(shù)據(jù)不一。近年來，俄羅斯與德國聯(lián)合流行病學調(diào)查中患病率分別為5.0%和2.2%～12.3%[1]，美國一項流行病學調(diào)查顯示患病率為5.3%，而愛沙尼亞患病率高達22%[2]，中國尚無大規(guī)模流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)。2018年NRS診斷標準和分類標準中提出玫瑰痤瘡患病率超過10%，發(fā)生于30歲以上人群，女性多于男性[3]。除多種藥物外，臨床已有較多研究將多種光電方法用于玫瑰痤瘡治療，包括強脈沖光、脈沖染料激光、Nd：YAG激光、CO2激光或Er：YAG激光、射頻及光動力治療等。本文將相關(guān)研究結(jié)果及進展綜述如下。

1 ?強脈沖光（intense pulse light，IPL）

IPL不同設(shè)備波長存在一定差異，大致涵蓋560～1 200nm，亦有精準光（delicate pulse light，DPL）截取其中短波段波長用于治療。目前認為IPL治療玫瑰痤瘡可能與如下機制有關(guān)：①選擇性光熱作用及熱傳導(dǎo)破壞擴張毛細血管;②作用于皮脂腺，減少皮脂分泌;③熱效應(yīng)參與殺蠕形螨;④光調(diào)作用，抗炎并促進皮膚屏障功能修復(fù)[4-6]。有研究采用IPL治療玫瑰痤瘡，其中包括16例紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡（erythematotelangiectatic rosacea，ETR）和16例丘疹膿皰型玫瑰痤瘡 （papulopustular rosacea，PPR），采用波長540～950nm，脈寬12ms，光斑大小6.4cm2，能量10～12J/cm2，共3次治療，每次間隔3周。結(jié)果顯示30例患者在3次IPL治療后紅斑均有改善，PPR組療效優(yōu)于ETR組（紅斑評分PPR組改善2.167±0.748，ETR組改善1.400±0.541）。研究者認為IPL對持久性紅斑影響甚微，IPL可用于ETR與PPR臨床治療，尤其對于PPR炎性皮損周邊紅斑療效更佳[7]。亦有研究采用IPL治療17例玫瑰痤瘡相關(guān)瞼板腺功能障礙（rosacea-associated meibomian gland dysfunction，MGD）。研究中采用文獻所述方法[8]對患者雙眼眼瞼進行治療，其中IPL波長590～1 200nm，能量11J/cm2， 每次治療間隔3周，共4次。分別在治療后1、3、6、9個月時進行隨訪，發(fā)現(xiàn)眼瞼瞼板腺分泌、淚膜破裂時間、眼干癥狀標準評分、角膜熒光素染色及瞼板腺評分均有不同程度的改善，且無不良反應(yīng)[9]。IPL治療MGD的機制尚不完全明確，之前有研究提示主要通過對氧化血紅蛋白的光熱作用進而損傷血管，該研究中治療后眼瞼緣血管減少也進一步驗證該機制，而另一個潛在機制則可能與殺滅眼瞼感染病原體如蠕形螨有關(guān)[10]。

2 ?脈沖染料激光（pulsed dye laser， PDL）

PDL常用波長為585nm、595nm[11]，其用于治療玫瑰痤瘡的可能機制包括：①光熱作用及熱傳導(dǎo)，造成血管凝固、裂解;②熱效應(yīng)參與殺滅蠕形螨;③誘導(dǎo)免疫耐受，抗炎作用;④促進膠原重塑;⑤抑制血管內(nèi)皮細胞增殖;⑥減少局部神經(jīng)纖維密度以及P物質(zhì)濃度[4，12-13]。有研究采用PDL治療13例ETR和1例PPR，PDL波長595nm，光斑7mm，能量8.5J/cm2，脈沖持續(xù)時間10ms，每隔4～6周治療1次，療程1～4次，治療后，根據(jù)醫(yī)生的臨床評估，9例（64.3%）臨床癥狀改善率超50%，根據(jù)治療前后標準化照片4級量表得到的紅斑評分（治療前后分別為1.93±0.73和0.83±0.54 ）和毛細血管評分（治療前后分別為2.07±0.48和1.07±0.27）均明顯改善;療效患者自我評分中11例（78.5%）患者認為療效“好”或者“極佳”，改善了生活質(zhì)量[14]。

3 ?Nd：YAG激光（long-pulsed Neodymium-doped Yttrium Aluminum Garnet laser，LPND）

Nd：YAG激光波長為1 064nm，可作用于皮下5～6mm深度的血管，其用于玫瑰痤瘡治療機制推測可能包括：①破壞深層血管;②抗炎作用;③促膠原重塑作用[15-16]。一項研究采用LPAD治療30例PPR患者，其中22例輕、中度PPR單用LPND治療，8例重度PPR用LPND和口服多西環(huán)素100mg/次，每日2次聯(lián)合治療，激光治療每次間隔4周，共計3次，光斑10mm，脈寬50ms，能量40～50J/cm2。治療12周后，進行研究者臨床評估和患者自我評估， 30例患者所有臨床指標（包括固定性紅斑評分、丘疹/膿皰活動性、暫時性紅斑、瘙癢、燒灼感和干燥）均有不同程度的改善。然而，單用LPND組顯效率77.3%（17/22），而聯(lián)合多西環(huán)素組顯效率87.5%（7/8）。故認為LPND治療玫瑰痤瘡有效，而聯(lián)合多西環(huán)素效果更佳[17]。

國外有一項研究采用了半臉對照研究比較了PDL和Nd：YAG 激光在20例ETR中的療效，PDL波長595nm，光斑7mm，脈寬6ms，能量9J/cm2，Nd：YAG 激光波長1 064nm，光斑2mm，脈寬10～25ms，能量150～250J/cm2，每次治療間隔4周，共治療3次。治療后，醫(yī)生對療效進行評估，并通過治療前后嚴重程度的降低百分比來確定改善等級。結(jié)果顯示PDL組中6例改善“很好”（51%～75%改善），5例改善“非常好”（75%以上改善）;Nd：YAG 激光組7例改善“很好”，4例改善“非常好”。組間差異無顯著性，兩者均可以有效治療ETR。Nd：YAG 激光對毛細血管擴張療效更佳，而PDL更適合伴輕度毛細血管擴張的紅斑[18]。曾也有一項研究顯示Nd：YAG激光治療頑固性毛細血管擴張癥有效，單次治療后12周血管清除率達78.3%[19]，故提示涵蓋靶色基血紅蛋白的PDL、Nd：YAG激光均可有效治療玫瑰痤瘡。

4 ?755nm翠綠寶石/1 064nm Nd：YAG雙波長激光（long-pulsed 755nm alexandrite/1 064nm Neodymium-doped Yttrium Aluminum Garnet laser， LPAN）

翠綠寶石激光波長755nm，其穿透深度較PDL多50%～75%[20]。微秒級Nd：YAG激光比起傳統(tǒng)Nd：YAG激光疼痛少，風險小，對皮膚血管病變更有效[21-22]，兩者聯(lián)用具有協(xié)同作用。國外一項研究比較了LPAN與PDL治療玫瑰痤瘡的療效。37名患者隨機單盲入組，每個月接受一次LPAN或PDL治療，治療4次。LPAN組采用翠綠寶石激光（波長755nm、能量30J/cm2、光斑10mm、脈寬12ms），重復(fù)2次，光斑重疊15%;Nd：YAG激光（波長1 064nm、能量3J/cm2、光斑10mm 脈寬0.5ms），重復(fù)6次。而PDL組：PDL（波長585nm、能量7J/cm2、光斑10mm、脈寬6ms），重復(fù)2次，光斑重疊15%。治療前后采用分光光度計測定患者紅斑指數(shù)，發(fā)現(xiàn)其在治療后2周明顯下降，LPAN組和PDL組紅斑指數(shù)下降比例分別為7.9%和5.3%，而治療后6個月分別下降3.6%和2.8%，與術(shù)后2周比較亦無統(tǒng)計學差異，但PDL組術(shù)后不良反應(yīng)中水皰發(fā)生率（26.3%）高于LPAN組（0.0%）。研究提示LPAN與585nm PDL治療PPR均有顯著療效，組間無統(tǒng)計學差異，且隨時間推移均仍保持療效[20]。

5 ?CO2激光和Er‥YAG激光

CO2激光波長為10 600nm，Er：YAG激光波長為2 940nm。有文獻認為這兩種激光治療玫瑰痤瘡的機制在于加熱靶目標水分子，引起淺層皮膚的快速升溫，通過燒灼剝脫作用，去除增生組織[23]。Er：YAG相比CO2激光熱效應(yīng)低，出現(xiàn)炎癥后色素沉著概率低，治療時疼痛感低[4]。一項國外研究采用CO2激光分次治療3例鼻贅型玫瑰痤瘡（rhinophyma），能量225mJ（60W，密度55%），脈沖延遲0.3s，光斑疊加1～3次，間隔時間和次數(shù)視癥狀而定。患者主觀癥狀評估提示皮脂分泌、瘙癢癥狀明顯改善，醫(yī)師客觀評價30%～40%患者皮膚質(zhì)地改善。提示CO2激光分次治療可有效治療輕度鼻贅型玫瑰痤瘡，且較外科手術(shù)副作用更少、誤工期更短[24]。另一項研究利用Er：YAG激光對6例鼻贅型患者進行治療，Er：YAG激光光斑5mm，脈沖1.2J，頻率10Hz，能量1.5J/cm2，光斑之間可多次重疊，直達到皮膚表面平坦光滑且擠壓皮脂腺后無皮脂溢出，單次治療后隨訪1～2年，4例患者評價療效“完美”，2例評價為 “好”，患者對治療結(jié)果均滿意，且未出現(xiàn)并發(fā)癥[25]。

6 ?射頻（radio frequency， RF）

RF頻率為300～300GHz，目前僅有少數(shù)幾篇文獻將RF用于玫瑰痤瘡治療，相關(guān)治療機制推測在于：①抗炎作用，減輕毛囊皮脂腺周邊的淋巴細胞浸潤;②真皮重塑;③抑制皮脂腺分泌;④熱效應(yīng)的抗微生物作用[26]。

一項研究采用隨機半臉對照比較了RF與PDL治療30例玫瑰痤瘡（ETR20例，PPR10例）的療效，一側(cè)使用單極RF（能量80～120J/cm2，治療頭2cm2），另一側(cè)使用PDL（595nm，光斑7mm，能量8～9J/cm2，脈寬6ms），每次治療間隔4周，共3次，隨訪至治療后4周，兩側(cè)面部玫瑰痤瘡嚴重程度評分均明顯改善（RF組由13.9分降至8.2分，PDL組由13.8分降至7.2分），而使用色度計所測紅斑指數(shù)（RF組下降27%，PDL組下降31%），兩組間無顯著差異。21例RF治療側(cè)（70%）和22例PDL治療側(cè)（73%）臨床改善率均大于50%。而對于PPR，RF較PDL更明顯減少丘疹膿皰數(shù)目（3次治療后，RF治療側(cè)減少約70%，PDL治療側(cè)減少約40%）以及降低玫瑰痤瘡嚴重程度評分（RF組治療前后分別為16.0、6.7;PDL組治療前后分別為15.2、10.0）。故研究者認為RF較PDL更適合PPR治療[26]。

7 ?光動力治療（photodynamics therapy， PDT）

PDT基本原理是光敏物氨基酮戊酸（aminolaevulinie acid，ALA）和氨基酮戊酸甲酯鹽酸鹽（methylaminolaevulinate， MAL）經(jīng)皮脂腺吸收代謝，產(chǎn)生光敏感原卟啉IX（PpIX）。而PpIX的四個光吸收峰分布于500～630nm，最高峰于410nm。經(jīng)光激發(fā)后PpIX 產(chǎn)生單態(tài)氧及ROS，殺傷目標細胞及造成局部氧化應(yīng)激，損傷細胞結(jié)構(gòu)或功能，產(chǎn)生治療作用[27]。目前，認為PDT治療玫瑰痤瘡的相關(guān)機制可能包括：①殺滅皮脂腺中蠕形螨;②直接作用于皮脂腺光熱作用;③抑制真皮內(nèi)血管擴張;④誘導(dǎo)皮脂腺細胞凋亡;⑤誘導(dǎo)T淋巴細胞凋亡[27]。

一項研究采用了序貫光源激發(fā)PDT治療玫瑰痤瘡。30例ETR和PPR患者入組，采用不同的光激發(fā)ALA，治療組分為藍光+PDL（6例患者/6次治療）、藍光+IPL（13例患者/16次治療）、藍光+PDL+IPL（10例患者/16次治療），或藍光+紅光+PDL+IPL（1例患者/1次治療）。治療后，所有結(jié)果標準由患者使用4分量表進行主觀評分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)4個不同的治療組均有一定臨床療效，且組間無統(tǒng)計學差異。所有治療組的平均改善程度為1.7;藍光+PDL組為2.0;藍光+IPL組為1.7;藍光+PDL+IPL組為1.6;藍光+紅光+PDL+IPL組為2.0）而其中4種光源序貫激發(fā)PDT單次療效即與其他組多次治療效果相當，但不良反應(yīng)包括局部表皮剝脫、灼痛及痤瘡樣發(fā)疹等[27]。

雖有上述文獻提示IPL、PDL、Nd：YAG激光、LPAN、CO2激光、Er：YAG激光、RF以及PDT可在臨床上有效治療玫瑰痤瘡，但亦有文獻提出不同意見。有研究采用了半臉對照研究，兩周一次治療，半側(cè)采用595nm PDL治療（7.5J/cm2，10ms，10mm光斑，重復(fù)2次），另半側(cè)采用PDL+PDT治療（PDL治療后聯(lián)合MAL-PDT治療），4周后隨訪發(fā)現(xiàn)兩側(cè)療效均不明顯，而12周后患者狀態(tài)恢復(fù)至治療前狀態(tài)。該研究者認為PDL、PDT治療玫瑰痤瘡作用有限，且療效持續(xù)時間較短[28]。故采用光電治療玫瑰痤瘡臨床需謹慎。

有研究對玫瑰痤瘡光電治療的相關(guān)分子機制做了探索。Cathelicidin（LL-37）、Toll樣受體2（TLR-2）和激肽釋放酶（KLKs）是玫瑰痤瘡發(fā)病過程中重要介質(zhì)[29-30]。該研究采用了8種不同LED（波長410～940nm、能量1～40J/cm2）照射正常人表皮角質(zhì)形成細胞和玫瑰痤瘡樣小鼠皮膚，并測定了細胞中LL-37、TLR-2、KLK5的mRNA表達和LL-37、KLK5蛋白表達與活性以及小鼠皮膚中KLK5、PAR2、IL-8的mRNA和蛋白表達，發(fā)現(xiàn)630nm和940nm LED照射后12、24h角質(zhì)形成細胞和小鼠皮膚中上述各指標顯著下調(diào)[31]。故認為光電治療玫瑰痤瘡的機制部分與光調(diào)作用有關(guān)，其他尚待進一步研究證實。

綜上所述，目前現(xiàn)有多種光電技術(shù)可用于玫瑰痤瘡治療，尤其ETR和PPR，但除了治療面部毛細血管擴張外，光電技術(shù)并非治療指南首選推薦方案，主要與缺乏高級別循證醫(yī)學證據(jù)有關(guān)，尚需更多基礎(chǔ)研究探索其機理、大樣本臨床隨機對照研究進一步證實其療效以及探索與機理相匹配的合適的治療參數(shù)。

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[收稿日期]2018-12-14

本文引用格式：張嘉文，劉子菁，王小燕，等.玫瑰痤瘡的光電治療研究進展[J].中國美容醫(yī)學，2019，28（5）：159-162.