美國FDA關(guān)于自測(cè)用血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的研究要求探討

解怡 國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 （北京 100081）

內(nèi)容提要： 美國FDA于2016年發(fā)布了自測(cè)用血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（Self-monitoring Blood Glucose Test Systems，SMBGs）的上市前申報(bào)指南，是針對(duì)非專業(yè)人員在非專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用的血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的行業(yè)和FDA工作人員指南。指南中針對(duì)自測(cè)用血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的產(chǎn)品特性和預(yù)期用途，對(duì)該類產(chǎn)品的上市前研究提出了相關(guān)要求。該文對(duì)相關(guān)技術(shù)研究要求進(jìn)行探討，以期對(duì)業(yè)內(nèi)人員提供新的思路和幫助。

糖尿病是當(dāng)前威脅全球人類健康的最重要的非感染性疾病之一。隨著我國人口老齡化與生活方式的變化，糖尿病患病率從1980年的0.67%飆升至2013年的10.4%。我國可能已成為世界上糖尿病患病人數(shù)最多的國家，糖尿病流行形勢(shì)非常嚴(yán)峻[1,2]。血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)一般是指通過檢測(cè)血液中葡萄糖濃度來輔助診斷和治療糖尿病的醫(yī)療器械。

美國FDA于2016年底發(fā)布了2個(gè)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的上市前申報(bào)資料要求指南，分別為自測(cè)用血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（Selfmonitoring Blood Glucose Test Systems，SMBGs）和專業(yè)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（Blood Glucose Monitoring Systems，BGMSs）[3,4]。FDA針對(duì)這兩種血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)分別制定指南，主要是由于兩種系統(tǒng)的預(yù)期使用環(huán)境和使用人群不同，所以在研究資料要求上也有所區(qū)別。

自測(cè)用血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（SMBG）是預(yù)期提供給非專業(yè)人員，作為Over-the-Counter（OTC）非處方家用監(jiān)測(cè)血糖水平的測(cè)試系統(tǒng)。其檢測(cè)對(duì)象為非專業(yè)醫(yī)療人員，檢測(cè)樣本一般為指尖或其他部位的毛細(xì)管全血，且不能用于測(cè)量新生兒（出生未滿28d）的血糖濃度。其分類依據(jù)參照21 CFR 862.1345的“血糖檢測(cè)系統(tǒng)”，產(chǎn)品代碼為NBW。在我國，根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》將此類產(chǎn)品作為第二類醫(yī)療器械管理。

總體來說，由于自測(cè)用血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)預(yù)期使用人群為非專業(yè)人員，其年齡、靈活性、視力、理解力等因素都會(huì)影響器械的使用和判讀結(jié)果，所以自測(cè)類系統(tǒng)應(yīng)針對(duì)使用人群復(fù)雜性的特點(diǎn)，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的評(píng)價(jià)。本文著重從以下幾個(gè)方面對(duì)其中自測(cè)用血糖檢測(cè)系統(tǒng)（SMBG）的技術(shù)研究要點(diǎn)進(jìn)行探討。

1.分析性能指標(biāo)

目前我國的血糖類產(chǎn)品執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)為《GB-T 19634-2005體外診斷檢驗(yàn)系統(tǒng) 自測(cè)用血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)通用技術(shù)條件》，其主要依據(jù)ISO 15197-2003轉(zhuǎn)化而來。ISO 15197在2013年進(jìn)行修訂，提高了對(duì)血糖系統(tǒng)的性能要求[5]。美國FDA在2016年發(fā)布的關(guān)于血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的新指南，其具體要求較之ISO 15197-2013又有所提高。下面從精密度、線性、方法學(xué)比較、干擾性能等方面，針對(duì)FDA本次指南的新要求，對(duì)自測(cè)血糖系統(tǒng)的性能要求進(jìn)行闡述。

1.1 精密度

精密度是指在某種條件下多次測(cè)量同一樣本結(jié)果的一致程度，例如批內(nèi)精密度和中間精密度等。應(yīng)選取人靜脈全血樣本進(jìn)行研究，可以使用經(jīng)過糖化或稀釋的血樣，以覆蓋全部聲稱的血糖測(cè)量范圍。研究批內(nèi)精密度時(shí)，可采用不同血糖儀和多個(gè)血糖試紙批次重復(fù)測(cè)量同一樣本，例如使用至少來自3個(gè)批次、10盒的500個(gè)血糖試紙，選取5個(gè)濃度，每種樣本濃度均應(yīng)使用至少10臺(tái)血糖儀，每臺(tái)至少測(cè)量10次。中間精密度的研究可采用多個(gè)試劑系統(tǒng)批次進(jìn)行多日測(cè)量，例如使用至少來自3個(gè)批次、10盒的500個(gè)血糖試紙，每種樣本濃度均應(yīng)使用至少10臺(tái)血糖儀，至少持續(xù)10d，每天對(duì)每種血糖濃度區(qū)間的1份樣本進(jìn)行至少1次測(cè)量。因此，每種血糖濃度至少共得到100個(gè)測(cè)量值?？傊?，應(yīng)對(duì)可能影響檢測(cè)精密度的主要變量進(jìn)行驗(yàn)證，除檢測(cè)試劑本身的影響外，應(yīng)對(duì)不同儀器、操作者、地點(diǎn)、精密度評(píng)價(jià)周期等要素進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證。

1.2 線性

應(yīng)使用含有不同濃度葡萄糖的人體血液樣本，濃度應(yīng)盡量在線性范圍內(nèi)均勻分布，分析至少11個(gè)濃度水平，進(jìn)行線性范圍的研究。

1.3 方法學(xué)比較/用戶性能

該研究主要是通過對(duì)比血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的血糖測(cè)量值與對(duì)照方法的血糖值，對(duì)系統(tǒng)準(zhǔn)確度及用戶性能進(jìn)行評(píng)價(jià)。在該項(xiàng)研究中，對(duì)于不同的部位（例如前臂、手掌等）都應(yīng)采用至少350名受試者的樣本進(jìn)行檢測(cè)，并參照使用對(duì)照方法測(cè)量的樣本對(duì)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。檢測(cè)的樣本應(yīng)充分覆蓋聲明測(cè)量范圍，應(yīng)至少包含10份血糖濃度＜80mg/dL和10份血糖濃度＞250mg/dL的原始樣本。

入選的受試者應(yīng)包含該器械的新用戶和老用戶。至少10%的受試者應(yīng)為新用戶，并包括非糖尿病患者。研究前，應(yīng)該評(píng)估血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的說明書或標(biāo)簽的易讀性。由于預(yù)期人群為非專業(yè)人員，所以說明書的閱讀等級(jí)應(yīng)為8年級(jí)的水平或更低。建議使用Flesch-Kincaid、SMOG或相當(dāng)?shù)挠?jì)算機(jī)程序?qū)?biāo)簽的易讀性進(jìn)行評(píng)估。應(yīng)測(cè)定并記錄每名研究參與者的紅細(xì)胞壓積值。

在方法學(xué)比對(duì)研究中，準(zhǔn)確度的要求為：95%的結(jié)果應(yīng)該在對(duì)照結(jié)果的±15%的范圍內(nèi)，或者99%的結(jié)果應(yīng)該在對(duì)照結(jié)果的±20%的范圍內(nèi)。器械的檢測(cè)范圍應(yīng)至少覆蓋50～400mg/dL的血糖濃度。

1.4 干擾研究

干擾性研究旨在評(píng)價(jià)外源性物質(zhì)產(chǎn)生的交叉反應(yīng)和內(nèi)源性物質(zhì)等對(duì)測(cè)量結(jié)果的影響程度。另外，紅細(xì)胞壓積對(duì)結(jié)果也有一定的影響。

該項(xiàng)評(píng)價(jià)應(yīng)在血糖濃度為50～70mg/dL、110～130mg/dL和225～270mg/dL這三個(gè)醫(yī)學(xué)決定水平進(jìn)行，對(duì)每種潛在干擾物進(jìn)行評(píng)價(jià)，記錄下出現(xiàn)干擾時(shí)的最低濃度。已知的潛在干擾物質(zhì)列表見表1。

表1. 潛在干擾物質(zhì)列表

紅細(xì)胞壓積水平可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生分析誤差，因此應(yīng)評(píng)價(jià)紅細(xì)胞壓積對(duì)器械性能的影響。由于預(yù)期使用人群的大多數(shù)紅細(xì)胞壓積水平在20%～60%，因此建議將20%～60%的紅細(xì)胞壓積作為器械的聲明檢測(cè)范圍，并且器械應(yīng)至少能準(zhǔn)確測(cè)量在30%～55%紅細(xì)胞壓積范圍內(nèi)的血糖。應(yīng)選擇不同紅細(xì)胞壓積水平，采用多批血糖試紙進(jìn)行試驗(yàn)，紅細(xì)胞壓積造成的誤差結(jié)果在血糖濃度≥75mg/dL時(shí)，偏倚平均值應(yīng)低于8%，單個(gè)數(shù)值的偏倚值不得高于對(duì)照方法的15%。

2.穩(wěn)定性

穩(wěn)定性研究資料主要包括：①實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，據(jù)此明確存儲(chǔ)條件及有效期；②開瓶穩(wěn)定性研究，將血糖試紙?jiān)诼暦Q的開瓶有效期內(nèi)打開和封閉，在不同的溫濕度條件下，研究其儲(chǔ)存條件和有效期；③延長開瓶穩(wěn)定性研究，將血糖試紙?jiān)诼暦Q的開瓶有效期內(nèi)完全打開，在不同的溫濕度條件下，研究其儲(chǔ)存條件和有效期。進(jìn)行穩(wěn)定性研究時(shí)，應(yīng)在不同的時(shí)間點(diǎn)對(duì)精密度和準(zhǔn)確度進(jìn)行充分的評(píng)價(jià)。

3.環(huán)境試驗(yàn)

應(yīng)研究不同溫度、濕度和海拔高度條件，對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，以考察血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)在不同操作條件下的性能表現(xiàn)。

4.清潔/消毒

產(chǎn)品的預(yù)期用途應(yīng)該明確說明供非專業(yè)人員家用，且僅供單名用戶使用。采血筆僅限單名患者使用，不得共用。產(chǎn)品的所有外表面應(yīng)能夠進(jìn)行清潔和消毒。由于預(yù)期用途為家用，所以消毒方法應(yīng)便于家用。清潔和消毒過程都需要單獨(dú)的驗(yàn)證程序和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并在說明書或標(biāo)簽中應(yīng)包含清晰詳細(xì)的說明。

應(yīng)對(duì)配合器械使用的消毒劑的有效性進(jìn)行驗(yàn)證，消毒劑產(chǎn)品應(yīng)能有效殺滅獲得性免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒等。清潔和消毒程序應(yīng)不會(huì)使器械性能退化或改變，例如在進(jìn)行多個(gè)消毒周期后，器械的準(zhǔn)確度和精密度等不受影響。在風(fēng)險(xiǎn)分析資料中應(yīng)包括關(guān)于清潔和消毒程序的評(píng)估。

5.其他

其他還包括對(duì)樣本用量、校準(zhǔn)和質(zhì)控、軟件、機(jī)械振動(dòng)試驗(yàn)、沖擊試驗(yàn)、電氣安全性能等的研究要求，這些要求相對(duì)來說比較基本，屬于器械的一般通用要求，且兩種血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)間并無太大的區(qū)別，故在此不一一詳述。

6.結(jié)語

糖尿病已成為世界范圍內(nèi)威脅人類健康的頭號(hào)殺手之一，血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)預(yù)期用于糖尿病的輔助診斷、治療和病情監(jiān)測(cè)，其作用非常重要[6]。FDA關(guān)于自測(cè)用血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的技術(shù)要求非常嚴(yán)格，且針對(duì)其預(yù)期用途（非專業(yè)人員、非專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用）的特點(diǎn)制定了特殊的要求，以便對(duì)該系統(tǒng)進(jìn)行更加科學(xué)可靠的控制。我國相關(guān)行業(yè)工作人員應(yīng)不斷調(diào)整思路，根據(jù)該類自測(cè)用產(chǎn)品的特性對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的研究和評(píng)價(jià)，從而獲得更佳的安全有效性。