丙型肝炎治療的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中Markov模型的應(yīng)用綜述

員浩雅 王亞輝 孫曉杰

丙型病毒性肝炎，是由丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus,HCV）感染引起的一種起病隱匿的慢性疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球約7100 萬人感染HCV[1]。根據(jù)2006年全國血清流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，我國約有1000 萬例HCV 感染者[2]。丙型肝炎病毒會引起丙型肝炎，其慢性轉(zhuǎn)歸會發(fā)展成為肝硬化和肝癌，造成了嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。

丙型肝炎治療的終點指標(biāo)是持續(xù)免疫學(xué)應(yīng)答率（SVR）。在直接抗病毒藥物（direct-acting antivirals,DAAs）上市前，丙型肝炎治療的標(biāo)準(zhǔn)方案是聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林（PR）治療。該方案可應(yīng)用于所有基因型的HCV 感染且無治療禁忌證的患者， 但治療周期長，易發(fā)生不良反應(yīng)[3]。2013年，隨著DAAs 藥物的上市，丙型肝炎治療進(jìn)入新的階段。這類藥物大幅提高了SVR，且治療周期短，不良反應(yīng)少[4]。

目前，我國已經(jīng)批準(zhǔn)了多個DAAs 新藥上市。然而，這類藥物價格昂貴，會對患者及衛(wèi)生系統(tǒng)造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在有限的資源下，如何合理有效地進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價十分重要。Markov 模型能較好地反映疾病的進(jìn)展過程，預(yù)測其長期治療成本和治療效果，廣泛應(yīng)用于慢性疾病的成本-效果分析。然而，在模型研究中，不同的模型結(jié)構(gòu)和假設(shè)、參數(shù)設(shè)置都會對結(jié)果造成影響。因此，本研究通過對已發(fā)表的模型研究進(jìn)行文獻(xiàn)綜述，梳理和總結(jié)其模型結(jié)構(gòu)、參數(shù)設(shè)置以及結(jié)果分析方法，以期為國內(nèi)同行開展DAAs 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

本研究納入新一代DAAs 藥物，主要包括復(fù)方萊迪帕韋索非布韋片、奧比帕利達(dá)塞布韋、達(dá)拉他韋阿舒瑞韋、艾爾巴韋格拉瑞韋片、索磷布韋維帕他韋片。在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺以丙型肝炎、直接抗病毒藥物、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價、成本-效果等關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。在PubMed、Medline、Embase 等英文數(shù)據(jù)庫以hepatitis c、HCV、direct antiviral agents、economic evaluations、cost-effectiveness 等為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。檢索日期限定在2013年1月1日至2018年12月31日。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對象為慢性丙型病毒性肝炎患者，伴或不伴肝硬化；治療方案為新一代DAAs 藥物；研究結(jié)局為增量成本-效果比（ICER）；研究類型為藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價。

排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述文獻(xiàn)；沒有采用Markov 模型；合并其他病毒感染。

2 結(jié)果

初步檢索共獲得文獻(xiàn)502 篇，在排除重復(fù)文獻(xiàn)后實際為278 篇。通過閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，排除242 篇，對剩下的36 篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，最終納入18 篇文獻(xiàn)。有10 篇來自于發(fā)達(dá)國家[5-14]；其他8 篇[15-22]來自發(fā)展中國家，其中與中國相關(guān)的文獻(xiàn)為6 篇[15-20]。發(fā)展中國家的研究都是近1年內(nèi)的，比發(fā)達(dá)國家的同類研究要延遲2～3年。

2.1 模擬隊列的特征

不同的研究隊列特征有所不同。在起始年齡上，大多數(shù)研究采用平均年齡，只有1 篇文獻(xiàn)采用年齡組的形式進(jìn)行模擬[9]。在治療歷史方面，有7 項研究只針對初治患者[6-7,17-21]，其他研究均包括初治和經(jīng)治患者。在發(fā)展中國家的研究中，基本都假設(shè)隊列為初治患者。所有研究均對基因1 型進(jìn)行了分析；少部分研究包含多種基因型[5,12]，還有研究將基因1 型的亞型納入模型[7,9]。在肝硬化程度方面，所有研究均包括有肝硬化狀態(tài)和無肝硬化狀態(tài)。除此之外，有的研究還根據(jù)患者對干擾素的耐受性進(jìn)行分組模擬[7]。

圖1 DAAs 治療丙型肝炎的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價相關(guān)文獻(xiàn)篩選過程

2.2 模型的結(jié)構(gòu)和假設(shè)

研究均通過構(gòu)建Markov 模型模擬丙型肝炎各治療方案的長期累積成本和效果。為準(zhǔn)確反映HCV 治療的長期價值，模擬時限設(shè)置為終身。模型循環(huán)周期有所差異，根據(jù)國際藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)與結(jié)果研究協(xié)會（ISPOR）的建議，短周期比長周期得到的結(jié)果更加準(zhǔn)確，因此最好使用短周期（以月或周為單位）[23]。本研究納入文獻(xiàn)中，有2篇文獻(xiàn)將周期設(shè)置為1周[5,12]，1 篇文獻(xiàn)為6 個月[18]，其他研究均為1年。

2.2.1 疾病狀態(tài)模型的起始狀態(tài)為慢性丙型肝炎的早期疾病狀態(tài)，有5 項研究將其分為慢性丙型肝炎（CHC）和肝硬化（CC）[6,11,14,17,19]，1 項研究分為輕度纖維化、中度纖維化、肝硬化[8]；其他研究均根據(jù)METAVIR 纖維化評分系統(tǒng)分為五種狀態(tài)：F0、F1、F2、F3、F4。METAVIR 評分系統(tǒng)可以準(zhǔn)確地定義丙型肝炎的早期自然史，而且?guī)缀跛械腄AAs藥物臨床試驗都按照METAVIR 評分提供療效結(jié)果。

丙型肝炎的疾病進(jìn)展?fàn)顟B(tài)有失代償肝硬化（DC）、肝癌（HCC）、肝移植（LT）、死亡（Death）?？紤]到肝移植第一年和第二年及以后的治療成本、健康效用值有很大差異，因此將肝移植分為兩部分：第一年（PT）、第二年及以后（PLT）。但是，有部分研究沒有涉及到肝移植狀態(tài)[15,17,19]，主要是考慮到在研究背景下肝移植為小概率事件，因此不納入模型。除此之外，還有研究將失代償肝硬化[9,13,19]、肝癌[8-10,19]也按第一年和第二年及以后各劃分為兩部分。

2.2.2 模型結(jié)構(gòu)和假設(shè)模型分為兩個部分：治療期間和治療結(jié)束后。假設(shè)在治療期間各疾病狀態(tài)不發(fā)生進(jìn)展。治療結(jié)束后，沒有實現(xiàn)SVR 的患者按照丙型肝炎的自然史發(fā)生進(jìn)展：可能會保持在原來的狀態(tài)，進(jìn)展為失代償肝硬化或者肝癌，或者死亡。在實現(xiàn)SVR 的情況下，對于F0～F3狀態(tài)的患者，可以看作自然健康人群，不會發(fā)生任何進(jìn)展。對于F4狀態(tài)的患者，在達(dá)到SVR 后進(jìn)展為失代償性肝硬化或者肝癌的可能性顯著減少；但是仍然有進(jìn)展為DC和HCC 的可能。部分研究認(rèn)為，F(xiàn)3狀態(tài)實現(xiàn)SVR后也可能進(jìn)展為失代償肝硬化和肝癌[15]。另外，有研究假設(shè)，F(xiàn)3、F4狀態(tài)實現(xiàn)SVR 后會恢復(fù)到比較輕的肝纖維化狀態(tài)[9,16]。

2.2.3 其他相關(guān)假設(shè)還有一些其他相關(guān)假設(shè)。在干擾素治療方案中，不良反應(yīng)對患者生命質(zhì)量的影響很大。在納入的研究中，只有8 項研究包括了不良反應(yīng)事件[5,8,10,12,14,16,18,20]。除了不良反應(yīng)事件，治療終止率也是需要關(guān)注的因素；因為在干擾素治療方案中，有很多患者因為藥物不耐受終止治療。只有8 項研究考慮到治療終止率[5,10-12,17,19,21-22]。另外，有4 項研究模擬了再次感染[6,8-9,16]，所有研究均沒有對再次治療進(jìn)行模擬。

2.3 模型參數(shù)

2.3.1 轉(zhuǎn)移概率轉(zhuǎn)移概率是指每一個周期內(nèi)患者從一種疾病狀態(tài)轉(zhuǎn)移到另一種狀態(tài)的可能性。確定轉(zhuǎn)移概率的方法通常是根據(jù)臨床研究和流行病學(xué)研究進(jìn)行計算和調(diào)整[24]，現(xiàn)已有關(guān)于丙型肝炎轉(zhuǎn)換概率估計的研究。在納入的文獻(xiàn)中均直接采用此類研究結(jié)果進(jìn)行分析。

2.3.2 丙型肝炎治療相關(guān)成本已有研究多從政府衛(wèi)生管理部門以及支付方的角度出發(fā)。丙型肝炎治療成本通常只考慮直接醫(yī)療成本，包括各慢性丙型肝炎疾病狀態(tài)的成本以及治療費用；其中，治療費用包括藥物費用、檢測費用、不良反應(yīng)治療費用。大部分文獻(xiàn)沒有考慮到不良反應(yīng)引起的費用；有研究表明，在考慮健康效果的時候已經(jīng)考慮到了不良反應(yīng)的影響，如果在計算成本的時候考慮，會出現(xiàn)雙重計算的錯誤[15]；還有研究認(rèn)為，不良反應(yīng)發(fā)生率極小，不會引起很大的費用，因此不納入成本[11]。成本的貼現(xiàn)率一般為3%或者5%。

2.3.3 治療效果治療療效指標(biāo)為SVR。藥物的SVR 取決于基因型、是否肝硬化、治療歷史等。在納入的研究中，有1項研究的SVR來自Meta分析[12]，1 項研究來自真實世界數(shù)據(jù)[15]，其他均來自于最新的臨床試驗。

2.3.4 健康效用值研究均采用健康效用值衡量各疾病狀態(tài)的生存質(zhì)量。大部分研究都考慮到了治療期間藥物不良反應(yīng)尤其是干擾素對生命質(zhì)量的影響，對治療期間的效用值進(jìn)行設(shè)定，即效用值減少。在患者治療達(dá)SVR 后，效用值就會相應(yīng)地增加；有些研究甚至假設(shè)患者達(dá)到SVR 后跟自然人群一樣，具有相同的生存質(zhì)量[5,13]。

2.4 模型分析

2.4.1 基礎(chǔ)分析在結(jié)果分析中，所有研究均報告了各治療方案的長期治療成本（cost）、生命年（LYs）、質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）以及ICER。從研究結(jié)果可以看出，相對于PR 方案，DAAs 藥物均有成本-效果優(yōu)勢；但是關(guān)于哪種DAAs 藥物更有經(jīng)濟(jì)性沒有一致的結(jié)論。除此之外，納入的研究均對結(jié)果進(jìn)行了亞組分析。例如，有研究得出肝硬化患者的ICER 比非肝硬化的要高[6,21]，還有研究認(rèn)為男性患者的ICER 值相對更高[5]。因此，在條件允許的情況下，建議對性別、年齡、肝纖維化程度等人群特征進(jìn)行亞組分析。

2.4.2 敏感性分析ISPOR 推薦采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析對參數(shù)進(jìn)行不確定性分析[25]。所有研究都進(jìn)行了這兩項分析。從各研究的敏感性分析結(jié)果來看，對成本-效果結(jié)果影響最大的參數(shù)主要是成本[5-7,9,10,12,14-16,20]、SVR[5,7,9-13,16,19]、達(dá)到SVR后各狀態(tài)的效用值[5,13,15]和貼現(xiàn)率[14-15,18-19]，說明這些參數(shù)的準(zhǔn)確性對分析結(jié)果意義很大。

2.4.3 模型校正與驗證在循環(huán)周期長的情況下，推薦使用半周期校正[26]；但是在納入的文獻(xiàn)中，只有2 項研究進(jìn)行了半周期校正[11,17]。另外，對模型恰當(dāng)?shù)尿炞C可以證明模型假設(shè)是否符合客觀現(xiàn)實，但僅有5 項研究對模型進(jìn)行了驗證[5,7,10,12,15]。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，研究使用的模型結(jié)構(gòu)都很相似。丙型肝炎的早期階段都根據(jù)METAVIR 纖維化評分進(jìn)行定義；疾病進(jìn)展期包括失代償肝硬化、肝癌、肝移植、死亡。但是，有的研究沒有考慮肝移植狀態(tài)，主要是考慮到研究背景下肝移植的可能性比較小[15]。另外，有研究考慮到進(jìn)展期各狀態(tài)第一年和第二年及以后的死亡率、效用值及成本的不同，分別設(shè)為兩種狀態(tài)。這樣的模型就比較符合臨床實際情況。

目前的研究模型仍存在一些缺陷。首先，HCV治療會避免傳染給他人，從而減少健康損失和治療成本。但所有的研究都沒有對HCV 治療在預(yù)防傳播方面的獲益進(jìn)行分析，這會低估HCV 治療的價值。另外，很多研究沒有考慮到治療相關(guān)不良事件的發(fā)生以及中途終止治療的情況。同時，大部分研究沒有考慮到治療成功后再次感染的可能性。除此之外，所有研究都沒有考慮到間接的經(jīng)濟(jì)獲益，如減少了生產(chǎn)力的損失，這也會導(dǎo)致對HCV 治療價值的低估。因此，未來的模型應(yīng)該納入丙型肝炎治療的間接效益，以更好地反映丙型肝炎治療的價值。

模型參數(shù)對于成本-效果分析結(jié)果影響很大，尤其是貼現(xiàn)率、藥物成本、實現(xiàn)SVR 后的效用值和SVR。很多研究的SVR 來自參考文獻(xiàn)，只有很少的數(shù)據(jù)來源于真實世界數(shù)據(jù)。在中國的6 篇文獻(xiàn)中，僅有1 篇文獻(xiàn)的效果數(shù)據(jù)來源于真實世界數(shù)據(jù)。對于丙型肝炎的SVR，應(yīng)該結(jié)合大型的臨床試驗和真實世界數(shù)據(jù)綜合分析、估計特定人群的SVR。對于效用值，中國的研究全部來自于國外的文獻(xiàn)，因此在我國需要對肝臟相關(guān)疾病狀態(tài)進(jìn)行生命質(zhì)量測量，為今后的研究提供更加精確的數(shù)據(jù)支持。對于丙型肝炎患者的治療成本，實際費用相差很大，可以在今后利用大樣本數(shù)據(jù)得出患者的實際費用情況。此外，由于各個國家的經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平不同，成本和健康效果的貼現(xiàn)率也存在一定差異，這在各國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南中都有相關(guān)比較權(quán)威的建議。

大部分發(fā)達(dá)國家都有特定的成本-效果閾值，以確定某個新的藥物或者治療方案是否有經(jīng)濟(jì)學(xué)價值。目前，我國衛(wèi)生系統(tǒng)尚未規(guī)定明確的閾值，而是采用世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的1～3 倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）作為價值標(biāo)準(zhǔn)。因此，未來應(yīng)該結(jié)合社會經(jīng)濟(jì)以及衛(wèi)生系統(tǒng)等多個方面的背景，制定適應(yīng)我國的閾值范圍。

4 結(jié)論

大部分丙型肝炎治療的DAAs 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價使用相似的Markov 模型，由于未考慮到丙型肝炎治療在預(yù)防疾病傳播方面的價值及其間接的經(jīng)濟(jì)效益，可能會低估丙型肝炎治療的價值。因此，今后的模型應(yīng)該考慮到HCV 治療在預(yù)防傳播方面的價值，以及治療的間接經(jīng)濟(jì)效益。同時，未來需要開展更多的相關(guān)研究，包括丙型肝炎自然史、各疾病狀態(tài)相關(guān)成本、健康效用值的測量等，以優(yōu)化模型提高模擬結(jié)果的準(zhǔn)確性，為相關(guān)決策者提供科學(xué)的決策依據(jù)。