不同血液濾過對(duì)重癥急性胰腺炎合并急性呼吸窘迫綜合征的療效研究

劉秋艷，張國(guó)秀

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是臨床上最常見的急性重癥疾病之一[1]。既往研究證實(shí)，SAP 病死率在10%～85%之間，且死亡多發(fā)生于病程早期[2,3]。急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是SAP 早期常見的并發(fā)癥，10%～25%的SAP 患者兩周內(nèi)出現(xiàn)ARDS 后病情顯著加重，因ARDS 導(dǎo)致的病死率占急性胰腺炎總體病死率的60%[4]。因此，迫切需要有效的臨床療法來(lái)減緩SAP合并ARDS 患者的疾病進(jìn)展和改善預(yù)后。目前研究表明，SAP 引起ARDS 的主要機(jī)制為“二次打擊學(xué)說”，即炎性因子和毒素釋放所引起的肺部損傷，并導(dǎo)致非心源性水腫和肺間質(zhì)纖維化[5]。基于此理論，研究發(fā)現(xiàn)血液濾過可有效清除血液內(nèi)的炎性介質(zhì)，降低全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的發(fā)病率，提高SAP 患者的預(yù)后[6]。本研究旨在探討不同血液濾過對(duì)SAP 合并ARDS 的治療效果差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究分析河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科2015-01 至2018-06 住院的179 例SAP合并ARDS 患者，采用回顧性分析，根據(jù)血液濾過的置換液流速將入選病例分為高容量濾過組94 例和低容量濾過組85 例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：（1）發(fā)病72 h 內(nèi)進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室；（2）符合SAP 和ARDS 診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）無(wú)血液濾過禁忌證；（4）年齡為18～80 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)[7]：（1）合并妊娠、惡性腫瘤或長(zhǎng)期應(yīng)用激素病史；（2）住院期間治療中斷；（3）入院時(shí)已行機(jī)械通氣者；（4）入院時(shí)即伴急性腎功能衰竭或尿量≤0.5 ml/（kg·h）；（5）入院即需急診手術(shù)治療者。

1.3 方法 由兩名研究者根據(jù)上述納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選病歷。如意見不一致，由另外的兩名研究者再行評(píng)估并討論，直到四名研究者取得一致意見。收集患者一般資料并分析其臨床特點(diǎn)、療效指標(biāo)及預(yù)后。一般資料包括患者性別、年齡、病因、既往史、入院時(shí)急性生理學(xué)及慢性健康狀況系統(tǒng)Ⅱ評(píng)分（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）。療效指標(biāo)包括血液濾過治療前及治療 后24 h、48 h、72 h、96 h、120 h 的 血 流 動(dòng) 力 學(xué) 指標(biāo)，如心率（heart ratio，HR）和平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）；治 療 后24 h、3 d 和10 d 的APACHE Ⅱ評(píng)分；治療前及治療后6 h、12 h、24 h、3 d、10 d 的肺氣體交換指標(biāo)，包括pH、動(dòng)脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）和 動(dòng) 脈 血 二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）；治療前后的炎性反應(yīng)指標(biāo)，包括白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、C-反 應(yīng) 蛋 白（C-reactive protein，CRP）和降鈣素原（procalcitonin，PCT）[8]。預(yù)后指標(biāo)包括機(jī)械通氣例數(shù)、機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間、存活率和并發(fā)癥例數(shù)。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) SAP 診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：（1）器官功能衰竭；（2）磁共振或計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）顯示有急性胰腺炎的變化，且有胰腺膿腫或（和）胰腺壞死，或（和）胰周廣泛滲出等改變；（3）血清淀粉酶水平升高＞3 倍，至少滿足上述2 項(xiàng)即可確診。ARDS 診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：（1）1 周以內(nèi)出現(xiàn)呼吸癥狀且加重；（2）X 線或CT 掃描顯示雙肺致密影，排除胸腔積液、肺葉塌陷和結(jié)節(jié)等病變；（3）非心力衰竭或體液超負(fù)荷引起的呼吸衰竭；（4）氧合指數(shù)不高于300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。

1.5 治療方法 兩組患者均接受一般治療包括胃腸功能恢復(fù)，如禁食、胃腸減壓和營(yíng)養(yǎng)支持；抑制胰腺分泌、預(yù)防感染、氧療，監(jiān)測(cè)重要臟器功能、液體復(fù)蘇和維持水電解質(zhì)平衡等；均采用經(jīng)股靜脈或頸內(nèi)靜脈穿刺，留置單針雙腔導(dǎo)管建立血管通路，使用德國(guó)貝朗Diapact CRRT 血濾機(jī)行連續(xù)性靜脈血液流過。高容量濾過組的血液流速200～250 ml/min，置換液流速4～5 L/h；低容量濾過組的血液流速150～200 ml/min，置換液流速2～2.5 L/h。所有患者均采用枸櫞酸鹽局部抗凝方法。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)使用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)。不同處理措施的治療前后多時(shí)間點(diǎn)比較采用兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析，所有數(shù)據(jù)均滿足球形假設(shè)，且時(shí)間點(diǎn)和處理措施存在交互作用，進(jìn)一步分析時(shí)間點(diǎn)的單獨(dú)效應(yīng)和處理措施的單獨(dú)效應(yīng)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和率表示，采用Pearson χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者的性別比例、年齡、病因比例、既往史和入院時(shí)APACHE Ⅱ評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

2.2 血流動(dòng)力學(xué)改變和APACHE Ⅱ評(píng)分 同組內(nèi)比較，治療后各時(shí)間點(diǎn)兩組HR 和APACHE Ⅱ評(píng)分較治療前下降；而MAP 升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，圖1A-C）。治療后24 h 組間比較，高容量濾過組HR、MAP 和APACHE Ⅱ評(píng)分改善均優(yōu)于低容量濾過組，差異 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（t=-2.60，P=0.01；t=2.60，P=0.01；t=-2.19，P=0.03，圖1A-C）；兩組間治療后48 h、72 h、96 h、120 h 血流動(dòng)力學(xué)改善程度和治療后3 d、10 d 的APACHE Ⅱ評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者一般資料比較

2.3 肺氣體交換指標(biāo) 同組內(nèi)比較，治療后各時(shí)間點(diǎn)兩組肺氣體交換指標(biāo)較治療前上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，圖2A-C）。治療后，兩組間各時(shí)間點(diǎn)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 炎性反應(yīng)指標(biāo) 組內(nèi)比較，血液濾過治療后兩組患者的WBC（高容量濾過組：t=-16.88，P＜0.001；低容量濾過組：t=-6.88, P＜0.001）、CRP（高容量濾過組：t=-29.73, P＜0.001；低容量濾過組：t=-23.3, P＜0.001）和PCT（高容量濾過組：t=-23.67, P＜0.001；低容量濾過組：t=-16.53, P＜0.001）較治療前均降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但兩組間的炎性指標(biāo)改變無(wú)顯著差異（P＞0.05，表2）。

2.5 機(jī)械通氣和臨床結(jié)局 高容量濾過組的機(jī)械通氣時(shí)間、通氣例數(shù)和住院時(shí)間、并發(fā)癥例數(shù)均低于低容量濾過組，但存活率高于低容量組，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

3 討 論

隨著生活水平提高，急性胰腺炎的發(fā)病率逐漸升高，而胰腺局部受損后可產(chǎn)生多種炎性因子。若診治效果不佳，隨著病程進(jìn)展機(jī)體內(nèi)促炎和抗炎平衡被打破，將出現(xiàn)機(jī)體失控的炎性瀑布反應(yīng)，并可導(dǎo)致包括休克、ARDS、急性腎損傷和消化道出血等在內(nèi)的多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome,MODS），最終導(dǎo)致患者死亡。肺臟由于其特殊的解剖結(jié)構(gòu)和循環(huán)特點(diǎn)，對(duì)于炎性打擊的易感性高，故而ARDS 可在SAP 早期發(fā)生，為MODS 最早也是最重要的組成部分[10]。因此在SAP 發(fā)病早期，及時(shí)清除循環(huán)中炎性因子以防止炎性反應(yīng)失控，是提高SAP 合并ARDS 患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。

圖1 兩組患者治療前后各時(shí)間點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)改變和APACHE Ⅱ評(píng)分

圖2 兩組患者治療前后各時(shí)間點(diǎn)肺氣體交換指標(biāo)

表2 兩組治療前后炎性反應(yīng)指標(biāo)

表2 兩組治療前后炎性反應(yīng)指標(biāo)

注：高容量濾過組，血液流速200～250 ml/min，置換液流速4～5 L/h；低容量濾過組，血液流速150～200 ml/min，置換液流速2～2.5 L/h；WBC，白細(xì)胞；CRP，C-反應(yīng)蛋白；PCT，降鈣素原；與同組治療前比較，① P＜0.05

炎性反應(yīng)指標(biāo) 治療前 治療后高容量濾過 低容量濾過 t 值 P 值 高容量濾過 低容量濾過 t 值 P 值WBC（×109/L） 14.83±0.55 14.32±0.78 0.553 0.581 8.71±0.24① 9.31±0.37① -1.244 0.215 CRP（mg/ml） 162.60±3.38 157.70±4.74 0.876 0.382 43.30±1.66① 46.10±2.19① -0.991 0.323 PCT（μg/L） 1.83±0.04 1.77±0.05 0.991 0.323 0.66±0.02① 0.74±0.04① 1.761 0.080

表3 兩組機(jī)械通氣及臨床結(jié)局

血液濾過通過模仿腎單位的濾過和重吸收功能，可有效降低炎性介質(zhì)峰值，增加淋巴回流，恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)，從而高效率降低SAP 所引起的SIRS。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后WBC、CRP 和PCT 較治療前下降，提示血液濾過有效地降低了機(jī)體內(nèi)的炎性因子，與文獻(xiàn)[11]研究結(jié)果一致，但兩組的治療效果無(wú)顯著差異，提示單位時(shí)間內(nèi)置換液容量的提高并不能有效提高清除炎性因子的效果。

APACHE Ⅱ評(píng)分被廣泛用于危重病患者的病情分類和預(yù)后的預(yù)測(cè)，分值越高提示病情越重、預(yù)后越差和病死率越高。研究認(rèn)為APACHE Ⅱ評(píng)分可特異且準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)器官衰竭和病死率[12]，而SAP 合并ARDS 患者最主要的特點(diǎn)即MODS 的發(fā)生和高病死率。ARDS 為“二次打擊”中最早也是最重要的組成部分，表現(xiàn)為大量炎癥介質(zhì)的釋放，肺部微血管通透性增加和微血栓形成，并常伴發(fā)血流動(dòng)力學(xué)紊亂和休克，因此治療前患者的APACHE Ⅱ評(píng)分、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和肺氣體交換指標(biāo)均較差。而血液濾過可有效降低炎性介質(zhì)水平，減輕肺部炎性反應(yīng)，增加淋巴回流，進(jìn)而改善心肺功能，故而兩組患者治療后的上述指標(biāo)均得到了顯著改善。

SAP 合并ARDS 患者循環(huán)中炎性介質(zhì)水平在治療前常處于峰值，此時(shí)予單位時(shí)間內(nèi)置換液容量更多的高容量濾過治療，可比低容量濾過更有效地清除炎性因子，并在治療后24 h 內(nèi)更有效地改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、降低APACHE Ⅱ評(píng)分。然而當(dāng)治療后一段時(shí)間，炎性介質(zhì)水平不再處于峰值，不同組單位時(shí)間內(nèi)炎性介質(zhì)水平下降程度趨于接近，這可能是導(dǎo)致在治療后48 h 及以后各時(shí)間點(diǎn)，兩組間APACHE Ⅱ評(píng)分和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的主要原因。肺氣體交換指標(biāo)的改善在于肺部炎性反應(yīng)的減輕，循環(huán)中炎性介質(zhì)水平的下降對(duì)于肺部炎性反應(yīng)的減輕作用存在滯后，故而單位時(shí)間內(nèi)炎性介質(zhì)水平下降程度的差異可能不足以引起肺部炎性反應(yīng)減輕程度的差異[13,14]，導(dǎo)致兩組肺氣體交換指標(biāo)的改善程度在任何時(shí)間點(diǎn)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究還評(píng)估了遠(yuǎn)期治療效果，未發(fā)現(xiàn)兩組存在顯著差異。這可能是由于兩種血液濾過方式均有效地降低了炎性介質(zhì)水平，減輕肺部損傷并最終改善各類指標(biāo)[15]。并隨著治療后時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組患者的病情改善程度趨于一致，因而兩組患者之間的機(jī)械通氣和臨床結(jié)局指標(biāo)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究首次探索了兩種血液濾過方式對(duì)SAP 合并ARDS 患者的療效差異性，且將遠(yuǎn)期治療效果納入為觀測(cè)指標(biāo)。本研究的局限在于僅根據(jù)置換液的流速，分為高容量濾過組和低容量濾過組，而忽略了同一模式下不同參數(shù)所可能帶來(lái)的療效差異。且本研究為回顧性研究，部分信息如治療花費(fèi)、血液濾過的持續(xù)時(shí)間等數(shù)據(jù)未能成功采集，而治療花費(fèi)為臨床決策的重要參考指標(biāo)，且治療時(shí)間的差異亦可能影響預(yù)后。

綜上，早期的高容量血液濾過和低容量血液濾過治療均可有效清除循環(huán)中炎性因子和毒素，促進(jìn)心肺功能恢復(fù)，改善預(yù)后。而且置換液流速的高低并不影響短期、遠(yuǎn)期治療效果。