7-溴-2,3-二氫-1-茚酮的合成新方法研究

楊 坤,曹國銳,2*

(1：青島科技大學 化工學院，山東 青島 266042；2：濟寧市化工研究院，山東 濟寧 272000)

茚酮類化合物[1-3]具有廣泛的生物活性，主要表現(xiàn)在抗炎作用[4-5]、鎮(zhèn)痛作用[6]、抑菌作用[7-8]、抗膽堿[9-10]、抗多巴胺[11]、抗癌[12]和抗瘧疾[13]活性。目前，已被發(fā)現(xiàn)存在于各種天然產(chǎn)物中，如Fig.1所示，從海洋藍藻和劍葉鳳尾蕨中分離的a和c[14-15]，具有抗病毒活性的多酚衍生物b，其異構體isopaucifloral F是一種抗骨質(zhì)疏松劑[16-17]，可用于治療阿爾茨海默病的乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑——多奈哌齊d。

本文以鄰溴苯甲醛(1)為原料，經(jīng)乙烯基格式試劑親電加成反應、瓊斯試劑氧化反應及分子內(nèi)Friedel-Crafts烷基化反應，合成7-溴-2,3-二氫-1-茚酮(4)，總收率為90%，反應條件較為溫和，且不需要無水無氧等苛刻條件，適用性較廣(Scheme 1)。

Fig.1 Pharmacologically active important products bearing indanone moiety.

Scheme 1：Synthesis of 7-bromo-1-indanone

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

500 MHz核磁共振儀(德國Bruker公司)；XEVOG2-XS型質(zhì)譜儀(ESI源，美國Waters公司)；ZF-20C型暗箱式紫外分析儀(上海市寶山顧村電光儀器廠)；EYELAN-1100型旋轉蒸發(fā)儀(京理化器械株式會社)；TE412-L型電子天平(賽多利斯科學儀器(北京)有限公司)；DF-101S型熱式恒溫磁力攪拌器、DLSB-5/20型低溫冷卻液循環(huán)泵(河南鞏義英峪予華儀器廠) 。

薄層層析硅膠板、柱層析硅膠 (200～300目，青島海洋化工廠)；戴斯-馬丁試劑(阿達瑪斯試劑有限公司)；如未經(jīng)注明，使用的溶劑均為分析純，且未做進一步純化和干燥處理。

1.2 實驗方法

1.2.1 1-(2-溴苯基)-2-丙烯醇(2)的合成

將0.85g (4.59mmol )化合物1溶解于22mL無水四氫呋喃中，用液氮冷卻到-20℃，用恒壓滴液漏斗緩慢加入4.6mL( 4.6mmol)乙烯基溴化鎂(1mol/L)，滴加時間為30分鐘，自然升溫至室溫。TLC(薄層色譜法)監(jiān)測原料完全反應后，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，減壓蒸餾除去反應體系中的四氫呋喃，剩余液體用二氯甲烷萃取，分別用飽和食鹽水、水洗滌有機相，靜置后分出有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析純化(V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=6∶1) ，得0.96g化合物2，收率98.0%。1HNMR( CDCl3，500 MHz)， δ：7.63 (dd,1H,J= 5.4,1.2Hz)； 7.60 (dd,1H,J=5.3,1.5Hz)； 7.41(td,1H,J=7.6Hz)； 7.22(td,1H,J=7.8,1.6Hz)； 6.09(ddd,1H,J=17.2,10.4,5.5Hz)； 5.67(d,1H,J=5.1Hz)； 5.46(dt,1H,J=17.2,0.8Hz)； 5.30(dt,2H,J=10.4,0.8Hz)； 3.16(br,1H)。13CNMR ( CDCl3,125MHz )，δ：141.6, 138.4, 132.9, 129.2,128.1,127.9,122.7,115.8,73.5 。 ESI-MS,m/z： 211.98 [M+H]+。

1.2.2 1-(2-溴苯基)-2-丙烯酮(3)的合成

將0.96g (4.5mmol) 化合物2溶解于 22mL的丙酮中，室溫條件下，緩慢滴加現(xiàn)制備的溶于丙酮的瓊斯試劑，TLC(薄層色譜法)監(jiān)測原料完全反應后，硅藻土過濾，減壓蒸除溶劑，得0.93g(4.43 mmol)化合物3，收率98.5%。11HNMR ( CDCl3,500MHz)， δ：7.62( d,1H,J = 7.2 Hz)；7.31～7.41( m,3H) ；6.75( dd,1H,J = 10.4,8.8Hz)；6.10～6.14(m,2H)。13CNMR(CDCl3,125MHz)， δ：195.4,140.3,136.2,133.6,132.8,131.6,129.3,127.4,119.6。 ESI-MS,m/z： 209.97 [M+H]+。

1.2.3 化合物 4 的合成

將0.26g(1.33mmol)四氯化鈦溶解到22mL無水二氯甲烷中，在冰鹽浴下緩慢逐滴加入到0.93g(4.43mmol) 化合物 3 中，自然升溫到室溫下攪拌10h，TLC(薄層色譜法)監(jiān)測原料完全反應后，將反應體系緩慢倒入60 mL冰水中淬滅，攪拌10min，二氯甲烷萃取(60 mL×3)，合并有機相，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，粗產(chǎn)品柱層析純化( V(石油醚)：V( 乙酸乙酯) =20：1)，得0.87g化合物4，收率93%。1HNMR (CDCl3,500 MHz)，δ：7.44～7.50( m,1H)； 7.36～7.41(m,2H)； 3.09 ( t,2H,J = 6.0 Hz)； 2.61～2.68(m,2H)。13CNMR (CDCl3,125MHz)， δ：204.2,158.1,135.4,134.6,132.1,125.7,119.8,36.9,25.2。 ESI-MS,m/z：209.96 [M+H]+。

2 結果與討論

茚酮類化合物廣泛存在于具有生物活性的化合物結構中，開發(fā)一種更方便，更具成本效益，更環(huán)保的1-茚酮制備方法具有重要意義。本文設計了將親電加成反應、氧化反應、分子內(nèi)Friedel-Crafts烷基化反應[18-19]三步合成的方法。

2.1 Friedel-Crafts烷基化反應條件優(yōu)化

以鄰溴苯甲醛為原料，經(jīng)過乙烯基溴化鎂的親電加成反應，氧化后得到烯烴產(chǎn)物，再經(jīng)路易斯酸催化分子內(nèi)的Friedel-Crafts烷基化反應得到7-溴-2,3-二氫-1-茚酮。探討了Friedel-Crafts烷基化反應中反應溶劑、反應溫度和反應時間對反應收率的影響，結果見表1。由表可知，當選用質(zhì)子溶劑進行反應時，即使升溫至其回流溫度，目標化合物收率仍然較低，最高收率僅為 56%。選用非質(zhì)子溶劑進行該反應時，以二氯乙烷為溶劑，收率明顯提高，當達到溶劑的回流溫度時，收率可達 63%。

表1 反應條件的優(yōu)化

通過對反應時間的研究表明，延長反應時間至10 h，目標化合物收率最高，為93%；繼續(xù)增加反應時間，產(chǎn)率不再增加。最佳反應條件為以二氯乙烷為溶劑，83.5℃下反應10h。

2.2 氧化反應中氧化劑的篩選

在最佳反應條件下，考察了不同的氧化劑對反應氧化收率的影響，結果見表2。當選用瓊斯試劑和戴斯-馬丁試劑時，反應收率高于其相應的氧化劑。繼續(xù)優(yōu)化反應條件發(fā)現(xiàn)，向反應體系中加入瓊斯實際可提高產(chǎn)物的收率目標化合物收率最高達92%；繼續(xù)增加至2.5eq的用量，反應收率不再增加。戴斯-馬丁試劑雖然加入量少，收率也很高可達到96%，價格太過昂貴。瓊斯試劑應用與仲醇氧化，具有選擇性好，易于制備，價格便宜的優(yōu)點。

表2 不同氧化劑對反應收率的影響

a：使用瓊斯試劑可采用丙酮/二氯甲烷作為反應溶劑；b：化學計量比的加入量。

3 結論

本文以鄰溴苯甲醛為原料，經(jīng)3步反應合成了7-溴-2,3-二氫-1-茚酮。探討了氧化劑類型對氧化反應收率的影響，結果發(fā)現(xiàn)，瓊斯試劑作為氧化劑，選擇性好，收率高。研究了反應溶劑、反應溫度、反應時間等條件對分子內(nèi)Friedel-Crafts烷基化收率的影響，以二氯乙烷為溶劑、回流溫度條件下，收率可達93%。最終目標化合物的總收率為90%。