英夫利昔單抗聯(lián)合龍血竭治療肛周瘺管型克羅恩病的療效觀察*

孫薛亮，王曉鵬，徐治中，何宗琦，文科

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院肛腸科 江蘇蘇州 215000

肛周瘺管型克羅恩?。╬erianal fistulizing Crohn’s disease，PFCD）約占CD患者的33%，多見(jiàn)于20～40歲群體，其瘺管形態(tài)復(fù)雜多變，肛門功能損傷較大，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，給患者帶來(lái)不同程度的生理、心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［1］。目前，PFCD發(fā)病機(jī)制不明確，尚無(wú)治愈之法。PFCD的治療目的是促進(jìn)肛周瘺管閉合和腸黏膜愈合，聯(lián)合治療不失為治療策略之一。本研究旨在比較單用英夫利昔單抗（infliximab，IFX）與其聯(lián)用龍血竭片聯(lián)合治療PFCD的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年1月至2017年12月本院肛腸科收治的57例PFCD患者臨床資料，患者對(duì)治療內(nèi)容知情同意，本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查?；颊呔邮鼙Ａ衾s肌引流掛線術(shù)治療肛瘺手術(shù)，根據(jù)術(shù)后內(nèi)科治療方案的不同，將患者分為治療組（n=33，IFX聯(lián)合龍血竭片）和對(duì)照組（n=24，IFX）。治療組治療前24例患者體質(zhì)量指數(shù)（Body mass index，BMI）偏低；CD簡(jiǎn)化內(nèi)鏡評(píng)分（simple endoscopic score for Crohn’s disease，SES-CD）處于輕度活動(dòng)期26例，中度活動(dòng)期7例；CD疾病活動(dòng)指數(shù)（Crohn’s disease activity index，CDAI）評(píng)分［2］處于輕度活動(dòng)期28例，中度活動(dòng)期5例。對(duì)照組治療前17例BMI偏低；SES-CD評(píng)分處于輕度活動(dòng)期21例，中度活動(dòng)期3例；CDAI評(píng)分處于輕度活動(dòng)期22例，中度活動(dòng)期2例。兩組性別、年齡、治療前BMI、SES-CD評(píng)分、CDAI評(píng)分和肛周疾病活動(dòng)指數(shù)（perianal disease activity index，PDAI）評(píng)分［2］比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

表1 治療前兩組一般資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合世界衛(wèi)生組織推薦的CD診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］；（2）CDAI≥150分；（3）以肛瘺為首發(fā)癥狀的PFCD；（4）接受肛瘺手術(shù)后，內(nèi)科治療藥物為IFX或龍血竭聯(lián)合IFX。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肛周膿腫；（2）合并腸道狹窄、結(jié)核、慢性乙型肝炎、糖尿病、嚴(yán)重心血管疾病、血液和免疫系統(tǒng)等疾病；（3）肛瘺術(shù)后接受氨基水楊酸類、巰嘌呤類或糖皮質(zhì)激素藥物治療；（4）IFX治療次數(shù)不足5次。

1.3 治療方法

1.3.1 手術(shù)方法兩組均采用保留括約肌引流掛線術(shù)治療肛瘺，具體操作步驟：結(jié)合術(shù)前盆腔MRI結(jié)果，術(shù)中通過(guò)探針和雙氧水明確內(nèi)口、瘺管走行及其與肛門括約肌關(guān)系，沿主管切開(kāi)內(nèi)口、黏膜、黏膜下層及肛門內(nèi)括約肌至括約肌間間隙，擴(kuò)大切除外口，刮匙搔刮瘺管炎性肉芽組織。外口與支管間做放射狀小切口，刮匙搔刮感染壞死組織。主切口與各引流切口間置入橡皮筋，持續(xù)對(duì)口引流掛線。

1.3.2 IFX與龍血竭片治療 術(shù)后治療組在第0、2、6 w以5 mg/kg劑量靜脈注射IFX誘導(dǎo)緩解，隨后每隔8 w給予相同劑量維持治療，聯(lián)用予以龍血竭片（云南大唐漢方制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20027068，批號(hào)20121101、20141201）治療，1.6 g/次，每日3次，口服。對(duì)照組采用IFX單一藥物治療，方案同治療組。

1.3.3 其他處理 兩組均予廣譜抗生素抗感染治療6 d，自擬解毒通絡(luò)方（大黃10 g、苦參20 g、黃柏15 g、紫花地丁15 g、當(dāng)歸15 g、紅花10 g、土茯苓20 g、魚腥草20 g、絲瓜絡(luò)20 g、絡(luò)石藤20 g、雞血藤15 g、防風(fēng)15 g）濃煎200 mL，加入2000 mL溫水坐浴，每日2次，每次15 min。

1.3.4 拆線時(shí)間 兩組均于IFX治療5次后拆除引流掛線。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 肛瘺療效 于治療后6個(gè)月進(jìn)行評(píng)價(jià)，參考標(biāo)準(zhǔn)［4］：痊愈，指外口閉合，擠壓無(wú)分泌物自肛管或外口溢出；顯效，指部分瘺管愈合；無(wú)效，指瘺管未愈合，擠壓見(jiàn)分泌物或膿液自肛管或外口溢出。有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 疾病緩解情況 于治療后6個(gè)月進(jìn)行評(píng)價(jià)，參考標(biāo)準(zhǔn)［5］：（1）臨床緩解，指CDAI＜150分，并且與基線相比，CDAI評(píng)分降低幅度超過(guò)70分；（2）內(nèi)鏡下緩解，指SES-CD≤3分。

1.4.3 療效相關(guān)指標(biāo) 于治療后6個(gè)月進(jìn)行評(píng)價(jià)記錄BMI指數(shù)、瘺管治愈率、SES-CD評(píng)分、CDAI評(píng)分、PDAI評(píng)分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以（xˉ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料以M（QL，QU）表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行比較；計(jì)數(shù)資料采用（n）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)、連續(xù)性校正χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法進(jìn)行比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肛瘺療效比較

治療組有效率為97.0%（32/33），治愈率為90.9%（30/33）；對(duì)照組有效率為87.5%（21/24），治愈率為62.5%（15/24）。兩組有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（校正χ2=0.734，P=0.392）；治療組治愈率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.747，P=0.009）。

2.2 兩組疾病緩解情況比較

治療組內(nèi)鏡下緩解25例，對(duì)照組內(nèi)鏡下緩解14例，兩組內(nèi)鏡下緩解率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.952，P=0.162）。治療組臨床緩解32例，對(duì)照組臨床緩解23例，兩組臨床緩解率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 兩組療效相關(guān)指標(biāo)比較

治療6個(gè)月，兩組各有1例患者BMI偏低。兩組治療后BMI（t=-9.925、-9.159，均P＜0.001）、SES-CD評(píng)分（Z=-5.012、-4.286，均P＜0.001）、CDAI評(píng)分（Z=-5.012、-4.286，均P＜0.001）和PDAI評(píng)分（Z=-5.038、-4.314，均P＜0.001）與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后兩組BMI和CDAI評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），治療組SES-CD評(píng)分和PDAI評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

CD是一種慢性非特異性、節(jié)段性、透壁性、肉芽腫性腸炎，多發(fā)于歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家，近年來(lái)我國(guó)的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)［6］。CD可出現(xiàn)肛瘺、肛周膿腫、虹膜炎、硬化性膽管炎等腸外并發(fā)癥，治療難度增大。肛瘺的出現(xiàn)預(yù)示CD預(yù)后不良，在外科充分引流后采用IFX誘導(dǎo)、維持CD緩解治療是目前推薦療法［7］。盡管IFX治療PFCD早期治愈率為86.7%，但遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率高達(dá)75%［8-9］。

近年來(lái)，中醫(yī)藥成為CD補(bǔ)充治療的研究熱點(diǎn)，但治療PFCD的報(bào)道少見(jiàn)。已有研究顯示［10］，龍血竭可有助于改善潰瘍性結(jié)腸炎臨床癥狀。《本草綱目》記載：血竭其性味溫、咸、平，具有活血化瘀、生肌斂瘡、止血消腫等功效，被譽(yù)為“活血之圣藥”。臨床上，龍血竭多用于治療糖尿病足、壓力性損傷等“外瘍”，CD病理表現(xiàn)類似于“內(nèi)瘍”，故本研究依據(jù)內(nèi)瘍與外瘍同治的異病同治法，于治療組聯(lián)用龍血竭片治療，結(jié)果顯示治療6個(gè)月時(shí)兩組臨床緩解率、內(nèi)鏡下緩解率及CDAI評(píng)分無(wú)差異，但治療組肛瘺治療愈合率高于對(duì)照組、SES-CD評(píng)分低于對(duì)照組，提示聯(lián)用龍血竭有助于瘺管及腸黏膜潰瘍愈合。

表2 兩組療效相關(guān)指標(biāo)比較

目前認(rèn)為CD的發(fā)病與感染、飲食、環(huán)境等因素相互作用于易感人群，致使其腸道免疫反應(yīng)亢進(jìn)及黏膜損傷有關(guān)［11］。免疫功能也被認(rèn)為與CD發(fā)病有關(guān)，其中細(xì)胞因子扮演著重要的作用［12-13］。IL-6、IL-8、IL-10、IL-17和腫瘤壞死因子（TNF）-a等促炎細(xì)胞因子可促進(jìn)中性粒細(xì)胞動(dòng)員、募集和活化，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)［14］。文獻(xiàn)報(bào)道，采用龍血竭有助于降低患者IL-6、IL-8、IL-10和TNF-a水平，可能是其治療PFCD時(shí)發(fā)揮抗炎作用、促進(jìn)瘺管愈合的潛在機(jī)制［10,15-16］。此外，黏膜下微血栓形成可能與CD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)［17］。黏膜微血管存在與纖維蛋白交聯(lián)的血小板血栓是CD黏膜早期病變之一［18］。血小板粘附于微血管內(nèi)皮細(xì)胞是區(qū)域免疫反應(yīng)早期特征，并且在CD炎性狀態(tài)下持續(xù)存在［18-19］。CD患者直腸活檢發(fā)現(xiàn)黏膜毛細(xì)血管血栓，并且外周循環(huán)中血小板數(shù)量顯著增加［20］，血小板活化則為腸道炎癥加重的重要因素，故抗血小板治療也為治療策略之一［21］，需要注意的是當(dāng)活動(dòng)期CD患者接受抗血小板治療時(shí)潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)引起足夠的重視［21］。已有研究結(jié)果提示血竭具有抑制血小板活化的作用［22-23］，這可能也是其發(fā)揮治療作用的機(jī)制之一。

綜上所述，與單用IFX相比，IFX聯(lián)合龍血竭治療PFCD更有助于促進(jìn)術(shù)后瘺管愈合及促進(jìn)腸黏膜潰瘍愈合。