阿帕替尼聯(lián)合FOLFOXIRI方案治療不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的療效與安全性觀察

李書(shū)有，黃廣優(yōu)，張珍妮，蘇鳳嬋，陸偉

1 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬武鳴醫(yī)院腫瘤科 廣西南寧 530199

2 廣西百色市人民醫(yī)院腫瘤化療科 廣西百色 533000

近年來(lái)結(jié)直腸癌臨床發(fā)病率在我國(guó)呈現(xiàn)逐步上升的趨勢(shì)［1］，部分患者在臨床確診時(shí)已經(jīng)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移［2］。對(duì)于可手術(shù)治療的此類(lèi)患者，完整切除肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶可維持其較長(zhǎng)的生存期，但對(duì)于不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者，其預(yù)后較差［3-4］，后者以全身化療的治療為主，可以延緩病情發(fā)展，但是化療周期長(zhǎng)、毒副作用大、遠(yuǎn)期預(yù)后較差。阿帕替尼屬于一種小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）藥物，具有高度選擇性，通過(guò)阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制腫瘤組織新血管生成，從而發(fā)揮抗腫瘤作用［5-6］。研究顯示，阿帕替尼聯(lián)合其他化療藥物治療能夠增強(qiáng)某些晚期腫瘤，如晚期非小細(xì)胞肺癌等的臨床療效，且可減少不良反應(yīng)的發(fā)生［7］。本研究回顧性分析40例不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，分析阿帕替尼聯(lián)合FOLFOXIRI方案治療不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年7月至2015年8月廣西百色市人民醫(yī)院收治的40例不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。按照治療方案將其分為對(duì)照組（n=20，單用FOLFOXIRI方案）與觀察組（n=20，F(xiàn)OLFOXIRI聯(lián)合阿帕替尼方案）。對(duì)照組中男性12例，女性8例；年齡35～63歲，平均年齡（42.5±5.32）歲；疾病類(lèi)型：直腸癌9例，結(jié)腸癌11例；分化程度：低分化3例，中分化8例，高分化9例。觀察組中男性14例，女性6例；年齡36～65歲，平均（41.9±5.42）歲；疾病類(lèi)型：直腸癌10例，結(jié)腸癌10例；分化程度：低分化4例，中分化10例，高分化6例。兩組性別、年齡、疾病類(lèi)型及分化程度比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。患者及其家屬均對(duì)治療內(nèi)容知情同意，本研究方案獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者原發(fā)灶均已通過(guò)手術(shù)切除，并經(jīng)病理證實(shí)為結(jié)直腸癌；（2）肝臟轉(zhuǎn)移灶為多發(fā)（侵及左、右半肝）或單發(fā)巨大腫瘤侵犯重要血管或存在周?chē)M織、器官侵犯而無(wú)法開(kāi)展根治性治療，（3）預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；（4）美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative oncology group，ECOG評(píng)分）0～2分；（5）存在化療及靶向治療的適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并對(duì)造影劑、化療藥物、靶向藥物過(guò)敏者；（2）合并慢性阻塞性肺疾病、慢性乙型肝炎或腎功能異常者；（3）妊娠期或哺乳期婦女；（3）未完整接受療程者。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者采用FOLFOXIRI方案進(jìn)行治療：奧沙利鉑85 mg/m2（靜脈輸注2 h），亞葉酸鈣200 mg/m2（靜脈輸注2 h），氟尿嘧啶2400 mg/m2（持續(xù)靜脈輸注44 h），第1 d給藥；伊立替康150 mg/m2（靜脈輸注90 min），第8 d給藥；每14 d為1個(gè)周期。觀察組患者采用阿帕替尼聯(lián)合FOLFOXIRI方案進(jìn)行治療：FOLFOXIRI方案同對(duì)照組，另口服阿帕替尼，連續(xù)服用14 d，用藥方案為250 mg/d，餐后半小時(shí)服用。兩組均每2個(gè)周期對(duì)患者進(jìn)行一次療效評(píng)估，直至患者不能耐受或腫瘤進(jìn)展，出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)予以對(duì)癥處理。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）治療有效率，采用實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)（RECIST），從完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進(jìn)展（PD）角度對(duì)兩組患者治療2個(gè)周期后的療效進(jìn)行評(píng)估，以CR+PR為治療有效；（2）不良反應(yīng)，記錄并統(tǒng)計(jì)兩組治療2個(gè)周期后中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐、肝臟毒性、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料采用［n(%)］表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；計(jì)量資料用（xˉ±s）表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組有效率比較

觀察組與對(duì)照組治療2周期后有效率分別為75.00%、40.00%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組有效率比較［n(%)］

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組與對(duì)照組化療2周期后不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為10.00%、40.00%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較［n(%)］

3 討論

結(jié)直腸癌是臨床上常見(jiàn)的惡性腫瘤，患者發(fā)病早期臨床癥狀缺乏特異性，確診時(shí)部分患者已無(wú)接受根治性治療的指征。肝臟是消化道腫瘤最為常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移器官，患者發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移后獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)者僅占10%～20%［8］，對(duì)于無(wú)法手術(shù)切除的患者，其5年生存率低于1%［9］。為了延長(zhǎng)患者壽命，多數(shù)晚期結(jié)直腸癌患者選擇全身化療治療，該方法雖然能延長(zhǎng)患者生存時(shí)間［10］，但是隨著化療藥物劑量及化療次數(shù)的增加，患者的化療耐受性變差，難以達(dá)到預(yù)期的治療效果［11］。

阿帕替尼是新型小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，其主要的作用機(jī)制是與該受體細(xì)胞中的酪氨酸ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，形成結(jié)合位點(diǎn)，具有較高的選擇性，對(duì)VEGFR-2酪氨酸激酶活性有顯著的抑制作用［12］。阿帕替尼可以阻斷VEGF下游的信號(hào)傳導(dǎo)，對(duì)腫瘤血管的形成有強(qiáng)效的抑制效果［13］。醫(yī)學(xué)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［14-15］，阿帕替尼對(duì)PDGFR-β，c-Kit以及c-src等酪氨酸激酶有顯著的抑制作用，對(duì)抑制肺癌模型小鼠腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移有促進(jìn)效果，可抑制FBS介導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的小管形成，對(duì)小鼠主動(dòng)脈環(huán)的萌芽有阻滯作用，從而降低腫瘤微血管密度。

FOLFOXIRI化療屬于一種三藥聯(lián)合的治療方案，其中的奧沙利鉑為新一代鉑類(lèi)抗腫瘤藥，屬于細(xì)胞非特異性藥物，以DNA為靶點(diǎn)，與其中的G共價(jià)結(jié)合，形成鏈內(nèi)交鍵，鏈間交聯(lián)，損傷DNA，破壞其復(fù)制，造成腫瘤細(xì)胞凋亡［16］。5-氟尿嘧啶與亞葉酸鈣合用通過(guò)促進(jìn)氟尿嘧啶脫氧核苷酸與胸苷合成酶的穩(wěn)定結(jié)合，可以促進(jìn)5-氟尿嘧啶的療效［17］，三者合用的治療效率較高，但是患者治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)較多，導(dǎo)致患者的體力下降，大部分患者對(duì)該方案不耐受［18］，因此，從長(zhǎng)遠(yuǎn)生存情況進(jìn)行考量，不具備優(yōu)勢(shì)。研究顯示［19］，F(xiàn)OLFOXIRI方案輔助化療對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者而言，在患者可耐受化療的前提下，標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后應(yīng)用該方案可延長(zhǎng)患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期和中位總生存期，且不良反應(yīng)發(fā)生情況在可控范圍。FOLFOXIRI方案與阿帕替尼聯(lián)合治療部分腫瘤，如晚期胃癌、復(fù)發(fā)難治性乳腺癌等的療效較為確切，且安全性較好［20-21］，但該聯(lián)合用藥方案在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的治療效果，目前尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。

本文研究結(jié)果顯示，與單獨(dú)采用FOLFOXIRI方案治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者而言，聯(lián)合阿帕替尼治療的臨床效果更為理想，患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)較少。以往相關(guān)研究結(jié)果顯示［22］，F(xiàn)OLFOXIRI化療患者常見(jiàn)中性粒細(xì)胞減少、腹瀉等不良反應(yīng)，而阿帕替尼的主要不良反應(yīng)為手足綜合征、高血壓、骨髓抑制、蛋白尿、惡心嘔吐等，予以針對(duì)性干預(yù)后好轉(zhuǎn)［23］，但觀察組將兩者聯(lián)用，患者不良反應(yīng)發(fā)生情況有所減少，其具體機(jī)制仍需要進(jìn)一步探討。在臨床實(shí)際中需要注意的是，對(duì)患者采用FOLFOXIRI化療聯(lián)合阿帕替尼進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者生命體征，評(píng)估患者身體情況，并進(jìn)行預(yù)防與對(duì)癥處理，以提高患者治療依從性。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合FOLFOXIRI化療用于不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者效果較為理想，安全性良好。