通下逐瘀法治療直腸癌臨床研究

李 黎，樸炳奎，周雍明

中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院(北京100053 )

手術(shù)、化療、放療是西醫(yī)直腸癌治療的主要手段，但是隨著科技的發(fā)展，各種新的療法層出不窮[1]。然而，在過去幾千年時間里，中醫(yī)被用來治療結(jié)直腸癌，并取得了一定的成功。中醫(yī)藥作為治療直腸癌的新型或附加治療方法，臨床醫(yī)生和基礎(chǔ)科研工作者都在深入探討直腸癌的中醫(yī)藥治療機(jī)制。中醫(yī)藥已成功應(yīng)用于減少術(shù)后腸梗阻，減少直腸術(shù)后尿潴留，并在化療和放化療并發(fā)癥治療方面也有一定的療效，單獨(dú)或聯(lián)合化療治療晚期直腸癌也同樣取得了良好的效果[2]?，F(xiàn)代藥理研究表明，部分中藥復(fù)方具有降低腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。直腸癌中醫(yī)與“臟毒”、“鎖肛痔”等疾病癥狀相似，但是可以將其歸為“癌病”的范疇[3]。中醫(yī)認(rèn)為癌病的發(fā)生是內(nèi)外因共同作用的結(jié)果，“痰、熱、瘀、毒”，重要病理因素，機(jī)體正氣虧虛是癌病進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的決定因素[4]。在臨床中發(fā)現(xiàn)多數(shù)的直腸癌患者表現(xiàn)為瘀毒互結(jié)型，本文主要觀察通下逐瘀方藥治療瘀毒互結(jié)型直腸癌的臨床療效。

資料與方法

1 一般資料 選取我院2017年6月至2018年6月期間住院診斷為直腸癌的患者，按照疾病的分期進(jìn)行編號，采用隨機(jī)數(shù)字發(fā)生器隨機(jī)選取60名患者，將其分為單純西藥治療的對照組和中西醫(yī)結(jié)合治療的治療組。其中治療組30例，男性18例，女性12例；年齡在61～83歲之間，平均年齡(72.80±5.81)歲；高分化13例，中分化9例，低分化8例；發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶4例。對照組30例，男性19例，女性11例；年齡在60～88歲之間，平均年齡(73.76±5.64)歲；高分化15例，中分化7例，低分化8例；發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶5例，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)兩組患者基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床體征以及影像學(xué)檢查結(jié)果符合直腸癌診斷，并經(jīng)病理學(xué)診斷確診的患者；②依據(jù)2009 年版直腸癌分期方法，TNM 分期屬于III～I(xiàn)V期；③KPS評分均>60 分，且沒有合并有嚴(yán)重的心、肝、腎及血液系統(tǒng)疾??；④依從性好；⑤中醫(yī)辨證參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]，腸癌的中醫(yī)辨證屬于瘀毒互結(jié)證;⑥詳細(xì)向納入患者及家屬解釋本項(xiàng)研究，患者及家屬表示知情并簽署知情同意書;⑦本研究已獲得本院倫理委員會的批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①KPS評分<60分或者呈現(xiàn)全身衰竭的患者；②嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全；③嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病及精神疾?。虎芫C合評估后患者的生存時間<3個月；⑤對相關(guān)治療藥物的過敏。

2 治療方法

2.1 治療組：西醫(yī)治療采用XELOX[6]治療方案：第1天使用奧沙利鉑(國藥準(zhǔn)字H20093892) 80 mg/m2，靜脈滴注；第1～14 天口服卡培他濱片(國藥準(zhǔn)字H20133365),每日2.5 g/m2，連用2周，休息1周。以 21 d為 1 個治療周期。由于化療藥物毒副作用明顯，故根據(jù)每位患者的體表面積準(zhǔn)確計(jì)算藥物使用劑量，如果計(jì)算劑量有小數(shù)舍去小數(shù)取整數(shù)。中醫(yī)治療以通下逐瘀為法，選方四君子湯合大承氣湯加減，具體用藥如下：黨參 、敗醬草、炒白術(shù)、白花蛇舌草各30 g，陳皮、姜半夏、炒枳實(shí)、牡丹皮各15 g，厚樸、酒大黃、芒硝(沖服)、當(dāng)歸、黃柏各10 g，炙甘草9，黃連6 g，1d1劑，水煎400 ml，早晚分服。

2.2 對照組：采用單純西醫(yī)治療方案，方案同治療組。

3 觀察指標(biāo) 觀察的主要指標(biāo)是兩組患者治療的總有效率，次要指標(biāo)是治療過程中的消化道癥狀(惡心、嘔吐)、骨髓抑制及肝腎功能損害等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

4 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：患者化療后癥狀基本消失，化療過程中無明顯不良反應(yīng)，且未出現(xiàn)新病灶；有效：患者癥狀減輕大于50%，化療過程中不良反應(yīng)不劇烈，且未出現(xiàn)新病灶；無效：化療后癥狀緩解小于50%，化療過程中不良反應(yīng)劇烈，病灶不穩(wěn)定。

結(jié) 果

1 兩組治療的效果比較 見表1。治療前兩組各30例患者，治療后兩組各30例患者，無脫落病例。治療后兩組患者的總有效率均為90%，總有效率相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組患者治療效果比較[例(%)]

2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 治療過程中兩組不良反應(yīng)比較發(fā)現(xiàn)，嘔吐的發(fā)生率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，骨髓抑制的發(fā)生率之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，肝腎功能損害兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

討 論

直腸癌是常見的消化系統(tǒng)腫瘤，晚期直腸癌患者的治療預(yù)后仍較差，5年生存率較低[7]。本文主要觀察通下逐瘀方藥在直腸癌中的應(yīng)用，觀察其藥物的有效性及不良反應(yīng)的發(fā)生率。首先根據(jù)中醫(yī)理論，直腸癌是由體內(nèi)毒素長期積累而成的一類疾病，主要與久坐、長期便秘以及其他的不良飲食生活習(xí)慣密切相關(guān)[8]。通過閱讀文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)氣虛被認(rèn)為是直腸癌的主要誘因，由于脾腎虛弱，毒素進(jìn)入腸內(nèi)積聚，將進(jìn)一步加劇患者病情[9]。氣在人體中還具有保暖、防御和體內(nèi)平衡的功能，在氣的運(yùn)動正常時才能達(dá)到健康。氣、陰或陽的不平衡都會導(dǎo)致疾病，中醫(yī)治療通常都是為了調(diào)暢氣機(jī)以促進(jìn)、維持和恢復(fù)氣血協(xié)調(diào)平衡。因此，一些以中草藥作為主要輔助治療方法的相關(guān)研究已經(jīng)取得進(jìn)展，主要使用的藥物有活血化瘀、清熱解毒、健脾潤腎、補(bǔ)氣類中藥，治療方法包括中藥熱敷、針灸、艾灸、按摩、足浴、灌腸等，研究表明中醫(yī)藥治療對于直腸癌及其治療過程中的不良反應(yīng)有一定的臨床療效[10]。許多結(jié)直腸癌患者術(shù)后需要輔助化療，雖然近年來腫瘤學(xué)領(lǐng)域取得了較大的進(jìn)展，毒性和副作用已經(jīng)顯著減少，但這仍然是一個問題[11]。胃腸道不適和骨髓抑制是治療的主要并發(fā)癥[12]。嚴(yán)重并發(fā)癥的患者可能難以完成治療周期，導(dǎo)致不良結(jié)果。目前已經(jīng)有較多的研究希望能夠緩解這一不良反應(yīng)，大多數(shù)都采用中藥補(bǔ)脾益氣、改善免疫功能、調(diào)節(jié)氣血通絡(luò)等方法提高患者對化療的耐受性，臨床研究也表明這一方法對治療化療并發(fā)癥是有效的[13]。隨著靶向化療藥物的發(fā)展，不良反應(yīng)的發(fā)生情況正在改善。然而，這些藥物的成本限制了許多患者的使用，標(biāo)準(zhǔn)姑息性化療和放射治療的副作用也是一個問題。有文獻(xiàn)報(bào)道化療聯(lián)合中藥取得了良好的效果，這種結(jié)合有效地減輕了患者的癥狀，提高了患者的生活質(zhì)量[14]。本文采用通下逐瘀法以脾胃為中心，脾胃為氣血生化之源，故在治療方劑中融入四君子湯以資氣血生化之源，而且晚期直腸癌患者以虛證為主，四君子湯亦可健脾益氣有助于減少消化道副作用的發(fā)生，提高直腸癌患者的生活質(zhì)量[15]。與其他研究一樣，本研究同樣表明中醫(yī)藥治療直腸癌有一定的療效，但仍需進(jìn)一步研究。

直腸癌的西醫(yī)治療方案主要為FOLFOX方案(氟尿嘧啶+奧沙利鉑)、XELOX方案(卡培他濱+奧沙利鉑)，本研究選用XELOX方案化療主要是因?yàn)樵谂R床中發(fā)現(xiàn)使用此方案的臨床不良反應(yīng)發(fā)生率較低，與FOLFOX方案比較不良反應(yīng)較輕[16]。治療時采用卡培他濱(2.5 g/m2)和奧沙利鉑(80 mg/m2)靜脈滴注，其中卡培他濱屬于抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類藥物，能夠抑制細(xì)胞分裂和干擾RNA和蛋白質(zhì)合成，常見的不良反應(yīng)以消化道反應(yīng)為主，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲下降[17]。奧沙利鉑為具有細(xì)胞毒作用的其它抗癌藥物，目前的研究認(rèn)為該藥主要作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)而抑制DNA的合成，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用及抗腫瘤活性。該藥物的主要不良反應(yīng)為胃腸道(腹瀉、惡心、嘔吐以及黏膜炎)，血液系統(tǒng)以及神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。常用的靶向治療藥物有貝伐單抗和西妥昔單抗，兩者不良反應(yīng)也主要是消化道反應(yīng)。由于存在這些不良反應(yīng)，只能采用藥物對癥治療，但是在臨床中發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥能夠有效的治療和預(yù)防放化療的不良反應(yīng)。

本文主要采用通下逐瘀中藥輔助治療直腸癌，方劑主要組成為四君子湯和大承氣湯。其中四君子湯源自《太平惠民和劑局方》：“治榮衛(wèi)氣虛，藏腑怯弱，心腹脹滿，全不思食，腸鳴泄瀉，嘔噦吐逆，大宜服之。現(xiàn)代主要將其用于治療消化系統(tǒng)疾病的治療效果明顯，如胃炎、胃潰瘍等病以及惡心、嘔吐等癥狀。直腸癌的主要表現(xiàn)是排便習(xí)慣改變、血便、膿血便、里急后重、便秘、腹瀉等，而大承氣湯出自《傷寒雜病論》：“腹?jié)M不減，減不足言，當(dāng)下之，宜大承氣湯?！?現(xiàn)代主要將其用于恢復(fù)大腸瀉下的生理功能，促進(jìn)排便。本研究將兩方聯(lián)合使用，研究結(jié)果表明雖然兩組的總有效率無明顯差異，但是不良反應(yīng)的發(fā)生率，尤其是嘔吐等化療過程中上消化道的不良反應(yīng)明顯降低[18]。本方的主要組成藥物有炒枳實(shí)、厚樸、黨參、酒大黃、牡丹皮、芒硝、敗醬草、當(dāng)歸、黃連、黃柏、陳皮、姜半夏、炒白術(shù)、白花蛇舌草、炙甘草。枳實(shí)、厚樸、大黃、芒硝組成大承氣湯以通腑，使胃氣得降而不上逆，有助于上消化道不良反應(yīng)發(fā)生率降低，故惡心、嘔吐等不良反應(yīng)明顯減輕；陳皮、半夏、黨參、茯苓、白術(shù)、甘草取自六君子湯，健脾和胃調(diào)理中焦，中焦調(diào)和則升降功能正常，也有助于減輕上消化道的癥狀；大黃、牡丹皮、芒硝、當(dāng)歸取自大黃牡丹湯以養(yǎng)血活血、泄熱逐瘀，有助于直腸癌手術(shù)后的恢復(fù)，也有助于直腸癌局部癥狀的改善；黃連、黃柏、敗醬草以清熱解毒；白花蛇舌草具有抗腫瘤的作用。上方合用共奏理氣通腑、健脾和胃以止嘔，六君子湯培補(bǔ)后天之本加當(dāng)歸養(yǎng)血活血以緩解骨髓抑制。不但有利于改善癥狀，也有助于提高生活質(zhì)量。然而，這些中藥的成分較為復(fù)雜，潛在藥理作用尚不清楚，處方也各不相同，所以在化療期間囑患者暫時停用中藥以避免中藥和化療藥物之間發(fā)生毒副反應(yīng)。在中醫(yī)藥廣泛應(yīng)用之前，還需要對其進(jìn)行更多的療效研究，重要的是，副作用和并發(fā)癥不能漏報(bào)。中醫(yī)可以減少副作用和提高標(biāo)準(zhǔn)治療和手術(shù)療效方面的療效[9]。目前已有證據(jù)表明其作用方式包括:誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡、促進(jìn)癌細(xì)胞免疫應(yīng)答、調(diào)控或抑制癌基因表達(dá)[6-7,12]。隨著研究的深入，一些中藥可能成為用于結(jié)直腸癌治療的新型藥物。