中國(guó)精神分裂癥患者認(rèn)知能損害性別差異的P300證據(jù)

馬曉雷，孫煥君，和西波，李美娟，李 潔

（1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070；2.天津市安寧醫(yī)院精神科，天津300300；3.天津市安定醫(yī)院精神科，天津300222）

性別是影響精神分裂癥（分裂癥）患者臨床癥狀、治療反應(yīng)和預(yù)后的重要因素之一[1]。認(rèn)知功能損害為分裂癥的核心癥狀之一，國(guó)外大多數(shù)研究顯示男性分裂癥患者的認(rèn)知功能損害重于女性患者[1-2]，但國(guó)內(nèi)目前的研究結(jié)果并不一致，如兩項(xiàng)研究[3-4]發(fā)現(xiàn)男性首發(fā)分裂癥患者的連線測(cè)驗(yàn)錯(cuò)誤數(shù)少于女性，語(yǔ)言、空間組織、運(yùn)動(dòng)領(lǐng)域的功能好于女性，三項(xiàng)研究[5-7]發(fā)現(xiàn)分裂癥患者重復(fù)性神經(jīng)心理測(cè)查系統(tǒng)、威斯康星卡片分類(lèi)測(cè)驗(yàn)、韋氏記憶量表評(píng)分、語(yǔ)言、空間記憶和注意力不存在性別差異，但其中兩項(xiàng)研究[5,7]又顯示男性分裂癥患者的即刻記憶、延時(shí)記憶和Stroop測(cè)驗(yàn)成績(jī)較女性患者差。上述分析表明國(guó)內(nèi)分裂癥認(rèn)知損害的性別差異可能與具體的認(rèn)知功能領(lǐng)域有關(guān)，但目前尚不清楚整體上分裂癥患者的認(rèn)知功能損害是否存在性別差異。

事件相關(guān)電位P300是反映認(rèn)知功能的神經(jīng)電生理指標(biāo)，一般認(rèn)為其是與注意、記憶、感覺(jué)、學(xué)習(xí)、推理等高級(jí)心理活動(dòng)相關(guān)的內(nèi)源性認(rèn)知成分，具有較好的穩(wěn)定性，其潛伏期和波幅可以從不同方面反映認(rèn)知功能的高低[8]。因傳統(tǒng)的神經(jīng)心理測(cè)試大多是根據(jù)個(gè)體言語(yǔ)反應(yīng)或外部行為觀察以描述和量化認(rèn)知功能的某些方面，所得到的個(gè)體認(rèn)知能力的結(jié)果推斷具有一定的局限性[9]。認(rèn)知電位P300可反映個(gè)體高級(jí)的認(rèn)知功能，本文采用Meta分析對(duì)不同性別的中國(guó)分裂癥患者的P300對(duì)比研究結(jié)果進(jìn)行了定量合并分析，以期從P300角度提供中國(guó)分裂癥患者認(rèn)知損害性別差異的P300證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Web of Knowledge、Cochrane Library、PsycINFO、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤(pán)數(shù)據(jù)庫(kù)等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)。英文檢索主題詞為schizophrenia、schizophrenic、cognitivefunction、cognition、P300、ERP、China、Chinese，中文主題詞為分裂癥、認(rèn)知、電位、P300，為提高查全率，研究者還手工檢索了檢出文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。所有數(shù)據(jù)庫(kù)檢索的截止時(shí)間為2017年6月19日。閱讀文題和摘要，初步納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；用NoteExpress軟件建立文獻(xiàn)管理數(shù)據(jù)庫(kù)，刪除重復(fù)文獻(xiàn)；根據(jù)文題、摘要和全文，以鑒別和排除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。研究共檢索出432篇與分裂癥P300研究有關(guān)的文獻(xiàn)（其中英文文獻(xiàn)8篇），排除文獻(xiàn)綜述、理論介紹和司法鑒定研究23篇、未報(bào)告分性別的P300數(shù)值的文獻(xiàn)395篇、重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)4篇和研究病例有重疊的文獻(xiàn)1篇，剩余9篇[6,10-17]文獻(xiàn)納入Meta分析。

1.2 文獻(xiàn)入排標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究中國(guó)精神分裂癥患者認(rèn)知電位P300；（2）精神分裂癥患者的診斷需滿(mǎn)足國(guó)內(nèi)國(guó)際通用的診斷標(biāo)準(zhǔn)，如CCMD-3、ICD-10；（3）有男性和女性患者P300潛伏期和波幅數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非中國(guó)患者研究；（2）綜述、個(gè)案報(bào)道；（3）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.3 研究質(zhì)量評(píng)價(jià)及數(shù)據(jù)提取 目前系統(tǒng)綜述方法學(xué)中觀察性研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)尚無(wú)推薦標(biāo)準(zhǔn)[18]，因本文納入的研究限定為男性和女性分裂癥患者的認(rèn)知電位比較，設(shè)計(jì)方法本質(zhì)上為病例對(duì)照研究，男性和女性患者基本特征（如年齡）的匹配為對(duì)比分析不同性別認(rèn)知電位差異的基礎(chǔ)；參考徐艷敏等[19]采用的病例對(duì)照研究質(zhì)量評(píng)估方法和認(rèn)知功能的常見(jiàn)影響因素，本文以男性和女性分裂癥患者的年齡和文化程度是否匹配為納入研究的質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，若兩者匹配，則視為高質(zhì)量研究，反之則為低質(zhì)量研究。研究數(shù)據(jù)的提取包括作者、實(shí)施年代、誘發(fā)電位實(shí)驗(yàn)機(jī)器、診斷標(biāo)準(zhǔn)、病例類(lèi)型（首發(fā)vs.非首發(fā)）、刺激范式、靶比率、男女性患者例數(shù)、P300潛伏期和波幅。合格研究的檢索、篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)由第2和第3作者獨(dú)立平行進(jìn)行，之后進(jìn)行一致性比較，不一致之處由雙方協(xié)商解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用STATA12.0軟件Meta分析模塊對(duì)P300的波幅和潛伏期進(jìn)行Meta分析，合并統(tǒng)計(jì)量為標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference,SMD）及其 95%可信區(qū)間（confidence interval,CI）。通過(guò)χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，當(dāng)P＞0.1且，I2＜50%時(shí)，使用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)值；反之，則提示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并；在出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的前提下，采用Meta回歸探討異質(zhì)性來(lái)源；用森林圖表示各研究的效應(yīng)值和總體的合并效應(yīng)值。通過(guò)漏斗圖和Egger檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚的評(píng)估，統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性水平為雙側(cè)P≤0.05。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本特征 9項(xiàng)納入研究共包括了569例分裂癥患者，男性和女性分別300和269例；6項(xiàng)研究對(duì)象為首發(fā)或未服藥的分裂癥患者，5項(xiàng)研究因報(bào)告了男性和女性患者之間年齡和文化程度匹配而被評(píng)為高質(zhì)量研究，其余4項(xiàng)研究因未報(bào)告男女性患者是否匹配而被評(píng)為質(zhì)量“不清楚”。納入研究的其他基本情況見(jiàn)表1。

表1 納入Meta分析研究的一般情況Tab 1 Basic information of studies included in this meta-analysis

2.2 納入研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)和發(fā)表偏倚 異質(zhì)性檢驗(yàn)（圖1A、1B）顯示，中國(guó)分裂癥患者P300潛伏期性別差異的效應(yīng)量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=12.7%，P=0.328），但P300波幅性別差異的效應(yīng)量存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=71.4%，P＜0.001），故P300潛伏期和波幅性別差異分別采用固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)模型合并。

發(fā)表偏倚的漏斗圖（圖2 A、2B）顯示，合并效應(yīng)值垂直線兩側(cè)的研究大致呈對(duì)稱(chēng)分布；Egger檢驗(yàn)顯示，P300潛伏期和波幅性別差異研究間發(fā)表偏倚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.11，P=0.916 和t=1.23，P=0.257）。

2.3 分裂癥患者P300潛伏期和波幅的性別差異 分裂癥患者P300性別差異的Meta分析（圖1）顯示，P300潛伏期男性長(zhǎng)于女性患者，而P300波幅男性小于女性患者，其SMD分別為0.28（95%CI：0.11,0.44）和-0.56（95%CI：-0.89，-0.23），差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003和P=0.001）。

P300潛伏期亞組分析顯示，高質(zhì)量和質(zhì)量“不清楚”研究的性別差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.011和 P=0.041），其 SMD 分別為 0.26（95%CI：0.06，0.45）和 0.32（95%CI：0.01，0.64）；首發(fā)患者的性別差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01），其SMD分別為0.31（95%CI：0.11，0.50），非首發(fā)患者的性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.239），其 SMD 為 0.19（95%CI：-0.13,0.52）。P300波幅亞組分析顯示，高質(zhì)量研究的性別差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.011），而質(zhì)量“不清楚”研究的P300波幅性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.063），其SMD分別為-0.55（95%CI：-0.98，-0.13）和-0.59（95%CI：-1.22，0.03）；首發(fā)和非首發(fā)患者的性別差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.018和P=0.021），其SMD分別為-0.56（95%CI：-0.89，-0.23）和-0.64（95%CI：-1.18，-0.10）。

2.4 分裂癥患者P300波幅的性別差異研究效應(yīng)量異質(zhì)性來(lái)源分析 以P300波幅性別差異研究的效應(yīng)量為因變量，是否首發(fā)、研究質(zhì)量、診斷標(biāo)準(zhǔn)（CCMDvs.其他）和刺激范式為協(xié)變量采用限制性最大似然法進(jìn)行線性回歸，結(jié)果發(fā)現(xiàn)是否首發(fā)（P=0.744）、研究質(zhì)量（P=0.492）和診斷標(biāo)準(zhǔn)（P=0.312）均非異質(zhì)性來(lái)源，僅刺激范式為顯著的異質(zhì)性來(lái)源。將9項(xiàng)納入研究按照刺激范式進(jìn)行分組Meta分析后發(fā)現(xiàn)，視覺(jué) Oddball亞組（I2=0.0，P=0.633）和聽(tīng)覺(jué) Oddball亞組（I2=44.4%，P=0.105）內(nèi)的異質(zhì)性消失，視覺(jué) Oddball亞組（-1.28，95%CI：-1.09,-0.87）的標(biāo)化加權(quán)均數(shù)差顯著小于聽(tīng)覺(jué)Oddball亞組（-0.34，95%CI：-0.53,-0.15）。

圖1 中國(guó)分裂癥患者P300性別差異的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of gender difference in P300 of Chinese patients with schizophrenia

圖2 中國(guó)分裂癥患者P300性別差異研究發(fā)表偏倚的倒漏斗圖Fig 2 Funnel plot of gender difference in P300 of Chinese patients with schizophrenia

3 討論

認(rèn)知電位P300的潛伏期反映了人腦對(duì)外界刺激進(jìn)行分類(lèi)、編碼、識(shí)別和加工的速度，而波幅則反映了人腦信息加工時(shí)有效資源動(dòng)員的程度和測(cè)試對(duì)象對(duì)靶刺激的注意程度[20]。既往一項(xiàng)Meta分析已經(jīng)確認(rèn)中國(guó)分裂癥患者存在P300的異常，表現(xiàn)為P300潛伏期延長(zhǎng)和波幅下降[21]，本文Meta分析研究結(jié)果則進(jìn)一步顯示，男性分裂癥患者的P300潛伏期長(zhǎng)于女性，而波幅低于女性，表明中國(guó)男性分裂癥患者的認(rèn)知損害較女性更為嚴(yán)重，這一發(fā)現(xiàn)與國(guó)外研究報(bào)道[1-2]基本一致。此外，本文發(fā)現(xiàn)的分裂癥患者P300的性別差異與正常人不同，因普通人群研究業(yè)已證實(shí)正常人的P300潛伏期和波幅無(wú)顯著的性別差異[22-23]，探討這一人群差異背后的生理心理機(jī)制可能有助于深化對(duì)分裂癥患者認(rèn)知損害的理解和臨床治療。

研究顯示抗精神病藥物治療會(huì)影響分裂癥患者P300的潛伏期與波幅[24]，因此選擇首發(fā)未服藥的分裂癥患者為研究對(duì)象可能是探討分裂癥認(rèn)知缺損性別差異的理想對(duì)象。本文的亞組分析顯示首發(fā)分裂癥患者的P300潛伏期和波幅的性別差異亦均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明分裂癥患者的P300性別差異獨(dú)立于臨床治療。一般認(rèn)為，低質(zhì)量的研究結(jié)果的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高，而高質(zhì)量研究結(jié)果則偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。本文研究高質(zhì)量研究的亞組Meta分析均一致地顯示了分裂癥患者P300性別差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步增加了中國(guó)分裂癥患者P300潛伏期和波幅存在性別差異的結(jié)論的可靠性。

物理因素是除生理因素之外的事件相關(guān)電位的重要影響因素之一[25]，類(lèi)似地，本文Meta回歸分析結(jié)果顯示，刺激范式是分裂癥P300波幅異質(zhì)性來(lái)源之一，這一結(jié)果可能與聽(tīng)覺(jué)和視覺(jué)腦誘發(fā)電位的神經(jīng)傳導(dǎo)和感覺(jué)加工機(jī)制不同有關(guān)。

本研究的主要不足在于納入Meta分析的研究數(shù)量?jī)H有9項(xiàng)，P300波幅研究的異質(zhì)性也顯著，合并結(jié)果用隨機(jī)效應(yīng)模型估計(jì)，波幅性別差異的SMD值可能不夠穩(wěn)定；其次，波幅性別差異Meta分析的異質(zhì)性分析僅識(shí)別了一個(gè)異質(zhì)性來(lái)源因素，其他可能的導(dǎo)致異質(zhì)性的因素（如患者吸煙）未有得到充分解釋。盡管存在不足，研究還是發(fā)現(xiàn)了分裂癥患者認(rèn)知電位P300潛伏期和波幅的顯著性別差異。因男女性有著不同的生理心理機(jī)制，對(duì)分裂癥患者認(rèn)知損害性別差異現(xiàn)象及其背后機(jī)制的研究有助于加深對(duì)分裂癥發(fā)病機(jī)制、病理過(guò)程和臨床治療的認(rèn)識(shí)。