中藥熏洗聯(lián)合甲鈷胺治療化療致周圍神經(jīng)病變臨床觀察

李海金 陳亞男 董 良 葛麗娜

全身化療是惡性腫瘤主要治療方法之一，而多種化療藥物可引起周圍神經(jīng)異常，稱為化療致周圍神經(jīng)病變（Chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN），引起CIPN常見(jiàn)的化療藥物有紫杉類、鉑類和長(zhǎng)春堿類等，主要損傷感覺(jué)神經(jīng)，少有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和自主神經(jīng)受損，表現(xiàn)為四肢末端麻木、針刺和觸電感，常伴有疼痛癥狀，往往經(jīng)久不愈，持續(xù)數(shù)月或數(shù)年，維生素治療并不理想，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1-2]。中醫(yī)中藥在神經(jīng)性疾病治療方面歷史悠久，通過(guò)調(diào)理氣血、通經(jīng)活絡(luò)，改善周圍神經(jīng)血液循環(huán)糾正缺血缺氧，能夠確切降低化療藥物的神經(jīng)毒性[3]。我們應(yīng)用中藥熏洗聯(lián)合甲鈷胺口服治療CIPN療效滿意，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2014年1月—2016年12月浙江省紹興市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的惡性腫瘤CIPN患者144例，隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，各72例。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用神經(jīng)毒性診斷與療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTCAE V4.0版[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有病理學(xué)證據(jù)證實(shí)為惡性腫瘤；（2）經(jīng)含紫杉類、鉑類或長(zhǎng)春堿類全身化療后出現(xiàn)CIPN癥狀，包括手足麻木、刺痛、感覺(jué)過(guò)敏或四肢無(wú)力等感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)異常；（3）年齡大于18周歲；（4）有良好的語(yǔ)言交流能力和文字書(shū)寫(xiě)能力；（5）自愿參與本研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他引起周圍神經(jīng)病變的疾病；（2）伴有腫瘤腦轉(zhuǎn)移、脊髓壓迫神經(jīng)所致的肢體癥狀；（3）存在認(rèn)知障礙或精神疾病，無(wú)法進(jìn)行語(yǔ)言溝通。

1.3 中醫(yī)辨證分型 依據(jù)《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南（2014年版）》[5]進(jìn)行中醫(yī)辨證分型：氣虛血瘀證：舌淡暗，苔薄白，脈細(xì)澀，感乏力；陽(yáng)虛寒凝證：舌暗，苔白滑，脈弦緊，感畏寒、手足發(fā)涼；痰濕內(nèi)蘊(yùn)證：舌紅暗，苔厚膩，脈弦滑，感肢體困重、口膩多痰、納呆；陰虛內(nèi)熱證：舌紅，苔少，脈細(xì)數(shù)，感口燥咽干、潮熱或煩熱。

1.4 治療方法 對(duì)照組給予甲鈷胺片（衛(wèi)材（中國(guó)）藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20143107）0.5mg，每天3次，口服，治療12周評(píng)價(jià)療效。研究組甲鈷胺用法同對(duì)照組，同時(shí)聯(lián)合中藥熏洗治療。藥方：艾葉30g，紅花 15g，赤芍 30g，當(dāng)歸、細(xì)辛、肉桂、川芎、桂枝、干姜各15g，川牛膝30g，每次14帖送煎藥室按規(guī)范程序煎制，密封分裝28包，每包250mL，使用電動(dòng)控溫熏洗器，加入上述中藥一包加水2000～3000mL，水位超出手/足感覺(jué)異常平面3～5cm，加熱至42℃～44℃，患者把雙手/足放入水中熏洗30min至全身微汗，每天2次，連續(xù)2周停1周，12周評(píng)價(jià)療效。

表1 兩組化療致周圍神經(jīng)病變患者治療前后分級(jí)比較[例（%）]

1.5 觀察指標(biāo) 依據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所—藥物常見(jiàn)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria，NCI-CTC）[6]觀察兩組患者治療 12周后的CIPN分級(jí)變化：0級(jí)：無(wú)異常表現(xiàn)；1級(jí)：無(wú)癥狀，深腱反射缺失或感覺(jué)異常，日?；顒?dòng)正常，無(wú)需處理；2級(jí)：有中度癥狀，復(fù)雜日常活動(dòng)受限；3級(jí)：有重度癥狀，基本日?；顒?dòng)受限，需借助輔助工具；4級(jí)：威脅生命，需要緊急處理；5級(jí)：死亡；依據(jù)CIPN分級(jí)下降1級(jí)及以上為有效，評(píng)估不同程度CIPN患者的近期療效。依據(jù)視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）[7]觀察兩組患者治療12周后的疼痛程度變化：0分為無(wú)痛；1～3分為輕微痛能忍受；4～6分為疼痛影響睡眠；7～10分為疼痛強(qiáng)烈難。

1.6 療效標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用神經(jīng)毒性診斷與療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTCAE V4.0版[4]，觀察兩組患者治療12周后的近期療效：顯效：癥狀指數(shù)減少≥90%；有效：癥狀指數(shù)減少31%～89%；無(wú)效：癥狀指數(shù)減少≤30%；顯效+有效為有效率（RR）。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用（s） 表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 研究組72例，男51例，女 21例，年齡 29～77 歲，中位年齡（56.50±7.10）歲；病程 2～17 個(gè)月，中位病程（7.60±1.40）個(gè)月；大腸癌35例，胃癌13例，肺癌11例，卵巢癌6例，乳腺癌7例；致CIPN的化療藥物：奧沙利鉑49例，紫杉類19例，長(zhǎng)春堿類4例；中醫(yī)辨證：氣虛血瘀證29例，陽(yáng)虛寒凝證22例，痰濕內(nèi)蘊(yùn)證12例，陰虛內(nèi)熱證9例。對(duì)照組72例，男47例，女25例，年齡30～79歲，中位年齡（57.5±6.50）歲；病程 3～18 個(gè)月，中位病程（7.40±2.20）個(gè)月；大腸癌 32例，胃癌 16例，肺癌12例，卵巢癌7例，乳腺癌5例；致CIPN的化療藥物：奧沙利鉑47例，紫杉類23例，長(zhǎng)春堿類2例；中醫(yī)辨證：氣虛血瘀證32例、陽(yáng)虛寒凝證19例、痰濕內(nèi)蘊(yùn)證11例、陰虛內(nèi)熱證10例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者近期療效比較 研究組72例中顯效38例（52.78%），有效 21例（29.16%），無(wú)效 13例（18.06%），RR 59例（81.94%）；對(duì)照組72例中顯效23例（31.94%），有效 20例（27.78%），無(wú)效 29例（40.28%），RR43例（59.72%）。兩組近期療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.605，P=0.003）。

2.3 兩組患者治療前后CIPN分級(jí)變化比較 兩組患者治療后CIPN分級(jí)較治療前均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組治療后與對(duì)照組比較降級(jí)更加顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.412，P=0.038），見(jiàn)表 1。

2.4 兩組患者不同CIPN分級(jí)的近期療效比較 研究組 1級(jí) RR 91.67%（22/24），2 級(jí) RR 77.42%（24/31），3 級(jí) RR 76.47%（13/17），總 RR 81.94%（59/72）；對(duì)照組 1級(jí) RR 77.78%（21/27），2級(jí) RR 58.62%（17/29），3 級(jí) RR 31.25%（5/16），總 RR 59.72%（43/72），兩組3級(jí)RR、總RR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5 兩組患者治療前后VAS疼痛評(píng)分比較 兩組患者VAS疼痛評(píng)分治療后較治療前均有明顯下降，研究組與對(duì)照組比較下降更加顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表2 兩組化療致周圍神經(jīng)病變患者VAS疼痛評(píng)分治療前后有效率比較[例/例（%）]

2.6 兩組患者不同中醫(yī)證型療效比較 研究組氣虛血瘀證、陽(yáng)虛寒凝證和痰濕內(nèi)蘊(yùn)證患者療效較好，陰虛內(nèi)熱證患者療效較差，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組不同中醫(yī)證型患者療效無(wú)顯著性差異（P＞0.05），見(jiàn)表 3。

表3 兩組化療致周圍神經(jīng)病變患者不同中醫(yī)證型療效比較[n（%）]

3 討論

CIPN是惡性腫瘤化療常見(jiàn)不良反應(yīng)，不同藥物發(fā)病機(jī)制和嚴(yán)重程度也不完全相同，臨床治療方法和療效千差萬(wàn)別[8]。紫杉類是肺癌、乳腺癌和卵巢癌最常用的化療藥物，能夠使感覺(jué)神經(jīng)元和脊髓中的ROS濃度增加，誘導(dǎo)感覺(jué)軸突的線粒體腫脹，致末梢神經(jīng)炎性變，出現(xiàn)周圍神經(jīng)麻木和刺痛[9]。鉑類主要包括奧沙利鉑和順鉑，CIPN機(jī)制是引起周圍感覺(jué)神經(jīng)軸突蛻變和內(nèi)皮神經(jīng)纖維的丟失，并可增加炎性因子IL-6、TNF-α等導(dǎo)致痛覺(jué)感受器敏感化[10]；但兩者也有區(qū)別，奧沙利鉑是在結(jié)構(gòu)上加入了草酸，其神經(jīng)毒性加重，具有手腳麻木、刺痛伴有痛性痙攣和遇冷加劇的特點(diǎn)[11]。長(zhǎng)春堿類可引起神經(jīng)元線粒體的結(jié)構(gòu)改變誘發(fā)凋亡通路的激活，導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)興奮性的改變和功能障礙，屬劑量限制性毒性，表現(xiàn)為手腳麻木、腱反射遲鈍或消失[12]。CIPN臨床治療主要包括維生素和非甾體抗炎藥，最常用就是甲鈷胺肌肉注射或口服，甲鈷胺是一種內(nèi)源性輔酶B12，參與一碳單位循環(huán)，在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)過(guò)程中促進(jìn)神經(jīng)元核酸和蛋白質(zhì)合成，修復(fù)神經(jīng)組織[13]。

周圍神經(jīng)病變歸屬中醫(yī)“痹癥”范疇，CIPN的基本病機(jī)為化療藥物毒性侵襲致經(jīng)絡(luò)氣血不通，痰凝血瘀，傷及人體陽(yáng)氣，中醫(yī)中藥是以辨證論治，通陽(yáng)行痹、活血通絡(luò)、補(bǔ)益氣血、化痰祛濕為治則[14]。中藥熏洗局部濃度高，且避免口服中藥的肝腎代謝負(fù)擔(dān)，中藥熏洗經(jīng)濟(jì)、方便、無(wú)毒副作用，療效顯著，容易被廣大患者接受[15]。

本研究采用的中藥方肉桂補(bǔ)守元陽(yáng)、溫暖脾胃、除散寒積、通利血脈；干姜、艾葉、桂枝通陽(yáng)溫經(jīng)散寒通；紅花、當(dāng)歸、川芎、赤芍活血化瘀通經(jīng)；川牛膝活血利水直引下肢；細(xì)辛行善走竄、散寒入絡(luò)、溫經(jīng)止痛、能通達(dá)上下；全方以散寒溫陽(yáng)、化瘀通經(jīng)為主，氣味辛香，穿透力較強(qiáng)，水煎劑經(jīng)皮膚吸收良好，無(wú)明顯過(guò)敏反應(yīng)，對(duì)改善肢端末梢微循環(huán)，防治化療相關(guān)性周圍神經(jīng)病變結(jié)果滿意，相比單一甲鈷胺口服治療CIPN臨床療效顯著提高（P＜0.05），CIPN分級(jí)和VAS評(píng)分明顯下降。與徐巍等[16]報(bào)道足浴循經(jīng)法治療化療后末梢神經(jīng)炎足浴組與西藥組總有效率（P＜0.05）比較結(jié)果相近；與李元青等[3]報(bào)道口服中藥顆粒劑治療化療所致周圍神經(jīng)病變相比CIPN分級(jí)和VAS評(píng)分觀察療效提高；顯示中藥熏洗治療經(jīng)濟(jì)、方便、無(wú)口服相關(guān)毒副作用，局部血藥濃度高療效滿意。研究還發(fā)現(xiàn)，研究組主要是著眼于“寒凝血瘀”這一基本病機(jī)，對(duì)不同證型的入組對(duì)象均采用該同一方劑中藥熏洗治療，氣虛血瘀證、陽(yáng)虛寒凝證和痰濕內(nèi)蘊(yùn)證患者療效較好，陰虛內(nèi)熱證患者療效欠佳，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而對(duì)照組單用甲鈷胺治療不同中醫(yī)證型患者療效無(wú)顯著性差異。