奧施康定聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移同期放化療癌痛的效果

吳闊 劉孟奇 趙慶書

[摘要] 目的 觀察奧施康定聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移同期放化療癌痛的臨床效果。 方法 選取2017年4月～2018年4月冀中能源邢臺(tái)礦業(yè)集團(tuán)總醫(yī)院收治的晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移同期放化療癌痛患者80例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組各40例。對(duì)照組患者采用奧施康定進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，觀察組患者采用奧施康定聯(lián)合唑來(lái)膦酸進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療。利用疼痛數(shù)字評(píng)分法（NRS）評(píng)估兩組患者疼痛程度，利用Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分法（KPS）和腫瘤患者的生存質(zhì)量評(píng)分（QOL）評(píng)估兩組生存質(zhì)量，觀察兩組患者奧施康定用量增減情況及不良反應(yīng)情況。 結(jié)果 治療28 d后，兩組患者NRS評(píng)分低于治療前，KPS評(píng)分、QOL評(píng)分高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。觀察組患者NRS評(píng)分低于對(duì)照組，KPS評(píng)分、QOL評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。觀察組患者奧施康定減量率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。觀察組患者便秘發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 奧施康定聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移同期放化療癌痛具有確切的效果，可有效減輕同期放化療治療期間的癌痛程度，提高患者生存質(zhì)量，降低單純應(yīng)用奧施康定的不良反應(yīng)，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 奧施康定;唑來(lái)膦酸;乳腺癌;骨轉(zhuǎn)移;癌性疼痛

[中圖分類號(hào)] R730.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）03（b）-0100-04

乳腺癌（breast cancer，BC）是女性多見(jiàn)的惡性腫瘤，盡管手術(shù)治療、放療、化療等治療方法取得了一定的成績(jī)，但骨轉(zhuǎn)移（bone metastasis，BM）仍為BC常見(jiàn)并發(fā)癥[1-3]。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移（breast cancer bone metastases，BCBM）臨床表現(xiàn)為持續(xù)、固定、進(jìn)行性加重的疼痛，不僅影響患者運(yùn)動(dòng)功能，也嚴(yán)重降低了患者的生存質(zhì)量[4]。目前，放化療是BCBM的主要治療方式之一，緩解疼痛是BCBM綜合治療的主要目標(biāo)[5]。奧施康定是阿片類受體激動(dòng)劑，是緩解癌痛的常用藥物[6]。唑來(lái)膦酸是第三代雙磷酸鹽藥物，在抑制骨重吸收和腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的同時(shí)，也具有一定的鎮(zhèn)痛作用[7]。二者均可與放化療聯(lián)合使用。盡管已有研究報(bào)道二者聯(lián)合應(yīng)用可緩解非放化療BCBM患者癌痛程度，但在BCBM患者同期放化療期間癌痛緩解的研究卻鮮見(jiàn)報(bào)道，為此，本研究前瞻性應(yīng)用奧施康定聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療晚期BCBM同期放化療癌痛，并取得了一定的效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年4月～2018年4月冀中能源邢臺(tái)礦業(yè)集團(tuán)總醫(yī)院確診為晚期BCBM患者80例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組患者40例，平均年齡（54.77±6.18）歲;其中，AJCC乳腺癌分期標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ期4例，Ⅱ期9例，Ⅲ期27例;單發(fā)骨轉(zhuǎn)移9例，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移31例;腰椎轉(zhuǎn)移23例，胸椎轉(zhuǎn)移17例，骨盆轉(zhuǎn)移16例，其他部位轉(zhuǎn)移16例。觀察組患者40例，平均年齡（56.18±7.65）歲;其中，AJCC乳腺癌分期標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ期5例，Ⅱ期9例，Ⅲ期26例;單發(fā)骨轉(zhuǎn)移8例，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移32例;腰椎轉(zhuǎn)移24例，胸椎轉(zhuǎn)移18例，骨盆轉(zhuǎn)移16例，其他部位轉(zhuǎn)移15例。兩組患者年齡、AJCC分期、骨轉(zhuǎn)移部位等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者和/或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)關(guān)于BC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1，3];②全身骨ECT、MRI、CT、X線等檢查，有明確證據(jù)支持發(fā)生骨轉(zhuǎn)移;③伴有骨骼局部疼痛，或存在血清堿性磷酸酶（AKP）明顯升高;④伴有癌性疼痛，疼痛數(shù)字評(píng)分法（NRS）≥1分;⑤預(yù)計(jì)生存期≥2個(gè)月;⑥年齡>18歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有肝癌、肺癌等其他惡性腫瘤;②伴有嚴(yán)重心、肝、肺等功能障礙及神經(jīng)系統(tǒng)疾病;③接受過(guò)奧施康定、唑來(lái)膦酸治療或存在阿片類藥物濫用史。

1.2 治療方法

兩組患者均接受一般支持治療、同期放化療、其他疾病對(duì)癥治療等[8]。

1.2.1 對(duì)照組? 患者應(yīng)用奧施康定（鹽酸羥考酮緩釋片，萌蒂制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：188959），輕度（NRS 1～3分）、中度（NRS 4～6分）疼痛患者：10 mg，2次/d，重度或劇烈（NRS 7～10分）疼痛患者20 mg，2次/d，口服。奧施康定劑量滴定方法：根據(jù)患者首次服藥后的NRS評(píng)分調(diào)整劑量，每12小時(shí)1次。出現(xiàn)爆發(fā)性疼痛考慮應(yīng)用口服嗎啡即釋片（日劑量的10%～20%，如較嚴(yán)重，可考慮增加下次用藥劑量）。根據(jù)24 h內(nèi)奧施康定和即釋嗎啡用量，調(diào)整次日奧施康定用量。調(diào)整目標(biāo)：NRS評(píng)分1～3分。

治療組患者應(yīng)用奧施康定（方法同對(duì)照組）的同時(shí)，給予唑來(lái)膦酸（艾瑞寧，注射用唑來(lái)膦酸，國(guó)藥集團(tuán)國(guó)瑞藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：1704002）4 mg，用100 mL 0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 NRS? 評(píng)分方法：將一條直線平均分為10段，在每一個(gè)分段點(diǎn)用阿拉伯?dāng)?shù)字標(biāo)記0～10，依次表示疼痛嚴(yán)重程度，0分代表無(wú)痛，10分代表劇痛，囑患者根據(jù)過(guò)去24 h內(nèi)發(fā)生的最嚴(yán)重的疼痛程度在數(shù)字上標(biāo)記，根據(jù)得分評(píng)定疼痛程度[9]。NRS評(píng)分越高，代表患者疼痛越嚴(yán)重。分別于治療前和治療28 d后進(jìn)行評(píng)分。

1.3.2 Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）? 評(píng)分方法：根據(jù)患者體力狀況進(jìn)行評(píng)分，將體力正常、無(wú)癥狀和體征記為100分，患者死亡記為0分，10分為一級(jí)，共分為11級(jí)，KPS評(píng)分越低，代表患者健康狀況越差[10]。分別于治療前和治療28 d后進(jìn)行評(píng)分。

1.3.3 生存質(zhì)量評(píng)分（QOL）? 評(píng)分方法：根據(jù)患者食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、家庭理解與配合、同事理解與配合、自身對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)、對(duì)治療的態(tài)度、日常生活、治療的不良反應(yīng)、面部表情共12項(xiàng)進(jìn)行評(píng)分[11]。QOL滿分為60分，分?jǐn)?shù)越高，代表患者生存質(zhì)量越好。分別于治療前和治療28 d后進(jìn)行評(píng)分。

1.3.4 奧施康定減量率? 記錄患者每日奧施康定用量，以治療第28天時(shí)的奧施康定用量減去治療第1天的用藥量，記為奧施康定增減量;以?shī)W施康定減少量/治療第1天的用藥量×100%≥50%的患者，記為奧施康定減量患者;以?shī)W施康定減量患者例數(shù)/總例數(shù)×100%，記為奧施康定減量率。

1.3.5 不良反應(yīng)情況? 觀察并記錄治療期間所有患者不良反應(yīng)及血常規(guī)、肝腎功等指標(biāo)異常情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 20.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者NRS評(píng)分比較

治療前，兩組患者NRS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），經(jīng)過(guò)治療后，兩組患者NRS評(píng)分均低于治療前，觀察組患者NRS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者KPS、QOL評(píng)分比較

治療前，兩組患者KPS、QOL評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），經(jīng)過(guò)治療后，兩組患者KPS、QOL評(píng)分均高于治療前，觀察組患者KPS、QOL評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者奧施康定減量率比較

治療第28天時(shí)，觀察組患者奧施康定減量率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療期間，兩組患者惡心嘔吐、發(fā)熱、骨痛加劇、嗜睡、肝腎功能異常方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），觀察組患者便秘發(fā)生率低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

3 討論

同期放化療是治療BCBM的主要方式之一，但由于同期放化療只可減少腫瘤體積，消滅遠(yuǎn)處微小轉(zhuǎn)移灶，對(duì)于癌痛的減輕作用甚微。根據(jù)疼痛治療的三階梯原則，口服鎮(zhèn)痛藥物列為第一階梯[8，12]。因此，臨床上對(duì)于BCBM疼痛患者多采用奧施康定進(jìn)行治療。奧施康定有效成分為鹽酸羥考酮，鹽酸羥考酮是阿片受體激動(dòng)劑，是用于中重度癌痛緩解治療的常見(jiàn)藥物之一[6]。唑來(lái)膦酸是新型雙磷酸鹽藥物，在治療BCBM的同時(shí)，也具有一定的鎮(zhèn)痛作用[7]。其鎮(zhèn)痛機(jī)制可能與抑制由腫瘤釋放的多種刺激因子和抑制破骨細(xì)胞合成釋放相關(guān)疼痛介質(zhì)有關(guān)[13]。由于奧施康定與唑來(lái)膦酸鎮(zhèn)痛機(jī)制不同，因此，聯(lián)合應(yīng)用兩種藥物，可發(fā)揮其協(xié)同作用，減少藥物用量和降低不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)治療后，兩組患者NRS評(píng)分均低于治療前（P < 0.05），觀察組患者NRS評(píng)分低于對(duì)照組（P < 0.05）。尚淑平等[6]在其研究中指出，在放化療治療晚期乳腺癌患者時(shí)，奧施康定可將患者疼痛評(píng)分由6.18分降低至1.50分，李泓錫等[14]也在其研究中得到相似的結(jié)果。本研究中，在聯(lián)合應(yīng)用唑來(lái)膦酸后，患者NRS評(píng)分可由（7.13±1.14）分降低至（3.25±1.35）分，癌痛緩解效果優(yōu)于單用奧施康定患者。這一結(jié)果提示，聯(lián)合應(yīng)用奧施康定與唑來(lái)膦酸可降低患者NRS評(píng)分，這可能是該兩種藥物發(fā)揮協(xié)同作用有關(guān)。奧施康定和阿片類藥物對(duì)中重度癌痛控制效果相當(dāng)，奧施康定鎮(zhèn)痛起效快，患者不良反應(yīng)發(fā)生率低，程度輕，但維持期控制疼痛效果欠佳[15-16]。而聯(lián)合應(yīng)用唑來(lái)膦酸，可以發(fā)揮奧施康定鎮(zhèn)痛起效快的特點(diǎn)，又通過(guò)減少腫瘤和破骨細(xì)胞釋放的疼痛相關(guān)因子的作用，彌補(bǔ)其維持期控制疼痛效果不明顯的不足。

經(jīng)過(guò)治療后，兩組患者KPS、QOL評(píng)分均高于治療前（P < 0.05），觀察組患者KPS、QOL評(píng)分高于對(duì)照組（P < 0.05）。盡管同期放化療對(duì)于延長(zhǎng)BCBM患者生存期具有明顯的作用，但由于癌痛的存在，BCBM患者生存質(zhì)量往往不甚理想[17-18]。本研究結(jié)果提示，聯(lián)合應(yīng)用奧施康定與唑來(lái)膦酸可更好地增加患者KPS、QOL評(píng)分，提高患者體力狀況和生存質(zhì)量。

為了進(jìn)一步證實(shí)聯(lián)合應(yīng)用奧施康定與唑來(lái)膦酸可發(fā)揮二者的協(xié)同作用，本研究觀察了患者奧施康定用量增減情況。結(jié)果顯示，治療第28天時(shí)，觀察組奧施康定減量率（37.50%）高于對(duì)照組的奧施康定減量率（15.00%）（P < 0.05）。這一結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了二者之間可發(fā)揮協(xié)同作用，共同緩解BCBM患者同期放化療癌痛。奧施康定用量增減情況不僅可以反映BCBM病情進(jìn)展，還可以反映癌痛的控制情況和癌痛解救量[19]。由于奧施康定是阿片類受體激動(dòng)劑，可產(chǎn)生耐受性和依賴性。在確保有效緩解癌痛的前提下，減少奧施康定用量是臨床醫(yī)生希望看到的。

本研究觀察了兩組患者的不良反應(yīng)，結(jié)果顯示，觀察組患者便秘發(fā)生率低于對(duì)照組患者（P < 0.05）。奧施康定可出現(xiàn)阿片受體激動(dòng)劑的不良反應(yīng)，常見(jiàn)不良反應(yīng)是便秘，其原因是奧施康定所致的植物精神紊亂[20]。在聯(lián)合應(yīng)用唑來(lái)膦酸，減少奧施康定用量后，其便秘情況也得到了相應(yīng)的緩解，從另一側(cè)面改善了患者生存質(zhì)量。

綜上所述，奧施康定聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移同期放化療癌痛具有確切的效果，可有效減輕同期放化療治療期間的癌痛程度，提高患者生存質(zhì)量，減少單純應(yīng)用奧施康定的不良反應(yīng)。

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（收稿日期：2018-09-06? 本文編輯：蘇? ?暢）