兒童貧血的診治新進(jìn)展

趙莉 葉芳

[摘要] 貧血是兒童時期的常見病，如果不及時發(fā)現(xiàn)，積極診治，嚴(yán)重者會影響兒童的生長發(fā)育。兒童貧血病因復(fù)雜，各種類型貧血的發(fā)病機(jī)制、診療手段及預(yù)后差異很大。營養(yǎng)不良性貧血，尤其是缺鐵性貧血最為常見，年齡越小，發(fā)病率越高。在基層醫(yī)療單位，進(jìn)行血常規(guī)的檢驗可以初步判斷缺鐵性貧血，給予補(bǔ)充鐵劑可糾正貧血，對于治療無效、診斷不明的貧血，需考慮存在炎癥、風(fēng)濕免疫性疾病、腫瘤、溶血及慢性病可能，需轉(zhuǎn)至有血液病?？频尼t(yī)院診治。積極尋找貧血的病因，給予及時、正確的治療是至關(guān)重要的。本文總結(jié)了營養(yǎng)不良性貧血、炎癥性貧血、風(fēng)濕免疫性疾病貧血、腫瘤相關(guān)性貧血、溶血性貧血、繼發(fā)性貧血等的流行病學(xué)、發(fā)生機(jī)制、診斷及治療方案等方面的研究進(jìn)展，為兒童貧血的診斷和治療提供臨床思維。

[關(guān)鍵詞] 缺鐵性貧血;炎癥性貧血;腫瘤相關(guān)性貧血;溶血性貧血;貧血

[中圖分類號] R725.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）03（b）-0051-04

貧血是指人體外周血中單位容積內(nèi)的紅細(xì)胞數(shù)量或者血紅蛋白（Hb）含量減少的一種常見的臨床癥狀。兒童易受各種外界因素影響而發(fā)生貧血。導(dǎo)致兒童貧血的常見病因有營養(yǎng)不良、病原微生物感染、自身免疫功能紊亂、惡性腫瘤、溶血及各種慢性疾病。兒童年齡越小，貧血發(fā)病率越高，5歲以下發(fā)病率高達(dá)47.4%，學(xué)齡兒童發(fā)病率達(dá)25.4%[1]。1988年我國小兒血液病會議制定的小兒貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：出生不足10 d新生兒Hb<145 g/L，10 d～3個月Hb<100 g/L。2011年WHO制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：6個月～5歲，Hb<110 g/L，5～12歲Hb<115 g/L，12～15歲Hb<120 g/L。Hb>90 g/L為輕度貧血，60～<90 g/L為中度貧血，30～<60 g/L為重度貧血，<30 g/L為極重度貧血。

兒童長期嚴(yán)重的貧血會引起智力水平和免疫功能下降。本文學(xué)習(xí)了近年來國內(nèi)外發(fā)表的兒童貧血診治的相關(guān)文獻(xiàn)，從營養(yǎng)不良性貧血、炎癥性貧血、風(fēng)濕免疫性疾病貧血、腫瘤相關(guān)性貧血、溶血性貧血、繼發(fā)性貧血的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、診斷治療進(jìn)展幾方面進(jìn)行闡述，以期為兒童貧血的診斷和治療提供臨床思維。

1 營養(yǎng)不良性貧血

營養(yǎng)不良性貧血是指造血要素含量不足致使紅細(xì)胞生成障礙引起的貧血。缺鐵性貧血（iron deficiency anemia，IDA）發(fā)病率最高，占兒童時期所有貧血的90%以上[4]。

營養(yǎng)不良性貧血發(fā)病原因與多因素有關(guān)：①鐵缺乏會引起血紅蛋白生成障礙，胞漿發(fā)育晚于胞核，引起IDA。幽門螺桿菌感染可致鐵缺乏，和IDA呈正相關(guān)[5]。②維生素B12和葉酸缺乏，會導(dǎo)致脫氧核糖核酸生成障礙，胞核發(fā)育晚于胞漿，引起巨幼細(xì)胞性貧血（megaloblastic anemia，MA）。③當(dāng)血25（OH）D<44 nmol/L時，貧血風(fēng)險顯著增加[6]。補(bǔ)充維生素D后，白細(xì)胞介素-6（inter-leukin，IL-6）顯著減少，鐵調(diào)素表達(dá)減少，轉(zhuǎn)鐵蛋白表達(dá)升高[7]，促進(jìn)了鐵元素的吸收和利用。④維生素A缺乏致使紅細(xì)胞可利用的鐵含量減低，當(dāng)血清視黃醇<0.2 mg/L時，貧血發(fā)生率最高[8]。⑤造血要素缺乏可引起多種細(xì)胞凋亡調(diào)控因子表達(dá)紊亂，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[9]。

目前臨床上常用的紅細(xì)胞參數(shù)包括Hb、紅細(xì)胞計數(shù)（RBC）、平均紅細(xì)胞容積（MCV）、平均紅細(xì)胞血紅蛋白量（MCH）、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度（MCHC）、紅細(xì)胞體積分布寬度（RDW）、紅細(xì)胞壓積（HCT）等。根據(jù)MCV、MCH，營養(yǎng)不良性貧血分為以下兩類：①小細(xì)胞低色素性貧血（MCV<80 fL，MCH<27 pg），最常見于IDA，應(yīng)注意和地中海貧血（以下簡稱“地貧”）相鑒別。鐵代謝檢查可以明確診斷，補(bǔ)充鐵劑是治療的關(guān)鍵。②大細(xì)胞貧血（MCV>100 fL），多見于MA，需注意與骨髓異常增生綜合征等相鑒別，造血要素含量測定可協(xié)助診斷，適當(dāng)補(bǔ)充葉酸和維生素B12為主要治療方案。

根據(jù)2010年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)學(xué)會血液學(xué)組制定的《兒童缺鐵和缺鐵性貧血防治建議》[10]，IDA診療流程如下：①血細(xì)胞形態(tài)學(xué)符合小細(xì)胞低色素性貧血;②尋找病因;③口服元素鐵2～6 mg/（kg·d），4周后血紅蛋白上升20 g/L，則可診斷IDA;④鐵代謝檢查，可確診IDA：血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）<15 μg/L，血清鐵（serum iron，SI）<10.7 μmol/L（60 μg/dL），總鐵結(jié)合力（total iron binding capacity，TIBC）>62.7 μmol/L（350 μg/dL），轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（transferritin saturation，TS）<15%;⑤骨髓穿刺涂片和鐵染色，為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)：骨髓可染色鐵顯著減少甚至消失、骨髓細(xì)胞外鐵明顯減少（0～±）、鐵粒幼細(xì)胞比例<15%。本病重在預(yù)防，應(yīng)建議嬰兒滿6月齡起開始添加強(qiáng)化鐵的米粉，并繼續(xù)母乳喂養(yǎng)至24個月[11]。年長兒應(yīng)注意適當(dāng)食用富含鐵的食物。

2 炎癥性貧血

兒童免疫功能不完善，易受病原體感染。炎癥性貧血（anemia of inflammation，AI）是指由于各種急、慢性感染而引起的貧血，在臨床中十分常見。

AI發(fā)病機(jī)制主要有以下幾個方面：①紅細(xì)胞生成素（EPO）合成抑制，骨髓對其反應(yīng)性降低[12];②IL-6等炎性因子促使鐵調(diào)素mRNA表達(dá)，致鐵吸收障礙和代謝紊亂[13];③巨噬細(xì)胞吞噬衰老的紅細(xì)胞，儲存鐵釋放減少;④溶血素、內(nèi)毒素及自身免疫性抗體可引起紅細(xì)胞膜的破壞，發(fā)生溶血[13]。

AI多為正常細(xì)胞正常色素性貧血或正細(xì)胞低色素性貧血[13]，貧血程度輕至中度。骨髓鐵染色可見細(xì)胞外鐵增加。鐵代謝檢查SI下降，TS正?；蛳陆担琓IBC正?；驕p低，SF正?；蛏?，可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體正常[13-14]。IDA多為小細(xì)胞低色素性貧血，骨髓檢驗可見細(xì)胞外鐵陰性，SI、SF、TS均減低，TIBC升高，可以與AI鑒別[14]。AI以治療原發(fā)病為主，感染控制后，貧血多能改善。

傳染性單核細(xì)胞增多癥（infectious mononucleosis，IM）是由于EB病毒感染引起的單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)急性增生性疾病，是兒童感染性貧血的主要原因之一[15]。重癥病例可累及血液系統(tǒng)，引起溶血性貧血、噬血細(xì)胞綜合征、再生障礙性貧血等[12]。發(fā)病機(jī)制如下：①被致敏的B細(xì)胞產(chǎn)生抗體黏附于紅細(xì)胞膜，誘發(fā)自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）;②細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞被活化[16]，發(fā)生噬血細(xì)胞綜合征（hematophagocyte syndrome，HPS）;③抑制性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞增多，導(dǎo)致再生障礙性貧血[12]。治療以抗病毒為主，如伴發(fā)AIHA，建議短期給予糖皮質(zhì)激素緩解癥狀，對于噬血細(xì)胞綜合征和再生障礙性貧血，需考慮化療或骨髓移植治療[16]。

3 風(fēng)濕免疫性疾病貧血

風(fēng)濕免疫性疾病是由于某些原因?qū)е碌臋C(jī)體免疫功能紊亂，屬于自身免疫性疾病。常見系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎等。本病伴發(fā)貧血十分常見，如約50%的SLE患兒均表現(xiàn)貧血[17]。

風(fēng)濕免疫性疾病發(fā)生貧血的原因主要有以下兩個方面：①SLE患兒體內(nèi)產(chǎn)生紅細(xì)胞抗體，引起AIHA[18];②多種細(xì)胞因子均可減少EPO的產(chǎn)生并抑制其作用，同時上調(diào)鐵調(diào)素水平，阻礙鐵轉(zhuǎn)運(yùn)，引起IDA[17-18]。

貧血多為正細(xì)胞性，IDA則表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素性貧血[18]。免疫因素相關(guān)性貧血Coomb′s實驗陽性。

本病以原發(fā)病治療為主，主要為糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑。EPO聯(lián)合鐵劑、生物制劑應(yīng)用也有一定效果。

4 腫瘤相關(guān)性貧血

兒童時期惡性腫瘤發(fā)病率以每年5%的速度上升，最多見于白血病[19]。腫瘤相關(guān)性貧血（cancer related anemia，CRA）是惡性腫瘤自身及治療過程中出現(xiàn)的貧血，少有患病率的報道，但CRA可影響患兒對腫瘤治療的反應(yīng)。

CRA的發(fā)病機(jī)制主要有以下兩個方面：（1）腫瘤自身發(fā)病過程中引起的貧血：①多種細(xì)胞因子可抑制EPO生成，同時上調(diào)鐵調(diào)素的表達(dá)，阻礙鐵轉(zhuǎn)運(yùn)[20];②腫瘤伴發(fā)大量出血、感染、營養(yǎng)不良均可加重貧血。（2）放療和化療引起骨髓抑制及鉑類細(xì)胞毒性藥物使用均可誘發(fā)貧血[20]。

CRA多為低增生性、正細(xì)胞正色素性貧血，鐵代謝檢測SI、TS減低，SF正?；蛏摺］斪⒓t細(xì)胞或全血可用于EPO治療效果不佳的患兒[21]。EPO的應(yīng)用可以改善骨髓造血功能，減少輸血的需求[20]。應(yīng)用EPO會導(dǎo)致“功能性”鐵缺乏，如果體內(nèi)鐵儲備減低至“絕對性”鐵缺乏癥水平，則需要補(bǔ)鐵治療[20]。

5 溶血性貧血

溶血性貧血（hemolytic anemia，HA）是指各種原因?qū)е录t細(xì)胞破壞增加，骨髓代償不足而發(fā)生的貧血，約占所有貧血的5%[22]。

HA發(fā)生主要與以下兩個方面有關(guān)：①遺傳因素，可分為血紅蛋白病、紅細(xì)胞酶病和紅細(xì)胞膜的缺陷，主要有地貧、蠶豆?。╣lucose-6-phos-phate-dehydrogenase，G-6-PD）和遺傳型球形紅細(xì)胞增多癥（hereditary spherocytosis，HS）。地貧由珠蛋白基因的缺失或點突變所致，導(dǎo)致珠蛋白肽鏈合成障礙，α-鏈/非α-鏈比例失調(diào)。G-6-PD為遺傳性葡萄糖-6磷酸脫氫酶缺乏，溶血發(fā)生于使用蠶豆或某些藥物后。HS是由于紅細(xì)胞膜收縮蛋白的異常導(dǎo)致的細(xì)胞膜通透性改變，從而引起溶血。②獲得性溶血性貧血，誘因包括感染因素及免疫因素。感染因素多見于EB病毒感染、支原體感染、瘧原蟲感染等。免疫因素多見于陣發(fā)性睡眠型血紅蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）、AIHA、新生兒血型不合溶血病、藥物誘導(dǎo)的免疫性溶血性貧血（drug-induced immune hemolytic anemia，DIIHA）等。PNH是基因突變引起細(xì)胞表面的膜蛋白缺失，導(dǎo)致細(xì)胞被補(bǔ)體破壞而發(fā)生的溶血，為血管內(nèi)溶血。AIHA由于免疫功能紊亂，產(chǎn)生自身紅細(xì)胞的抗體和/或補(bǔ)體，致使紅細(xì)胞破壞增加，為血管外溶血。新生兒血型不合溶血病由于母親產(chǎn)生與胎兒血型抗原不配的血型抗體，通過胎盤進(jìn)入到胎兒體內(nèi)，引起的同族免疫性溶血。DIIHA是由于使用某些藥物后，體內(nèi)產(chǎn)生了藥物抗體從而引起溶血，哌拉西林是目前最常見的引起藥源性溶血的藥物[23]。

HA多為正細(xì)胞性貧血，而地貧則表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素性貧血，與IDA極易混淆[13]。特異性的檢測技術(shù)，如Coomb′s實驗、紅細(xì)胞膜及酶學(xué)檢測、血紅蛋白鏈檢測、酸溶血試驗、異丙醇試驗、紅細(xì)胞滲透脆性試驗、流式細(xì)胞儀檢測、骨髓檢測等仍是目前臨床的主要診斷手段。祛除原發(fā)病及誘因、丙種球蛋白或激素治療、單克隆抗體、脾臟切除或脾動脈栓塞是目前臨床主要治療方法。

地貧在全球出生缺陷中排行第三，在我國多發(fā)生于南方諸省。輕型地貧和IDA的臨床表現(xiàn)、紅細(xì)胞參數(shù)檢驗相似，二者均表現(xiàn)為MCV、MCH、MCHC降低，RET#、RET%、HFR%、MFR%、IRF升高，RET-He、LFR%降低[24-25]。有研究發(fā)現(xiàn)RET-He與HGB、MCV、SI、TS呈正相關(guān)，而與轉(zhuǎn)鐵蛋白呈負(fù)相關(guān)[26]。RET-He可輔助可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（sTfR）指標(biāo)診斷IDA，當(dāng)RET-He<20.9 pg時，靈敏度最高[24]。對夫婦雙方進(jìn)行血紅蛋白電泳聯(lián)合地貧基因檢測，能夠在產(chǎn)前預(yù)測本病，減少重型地貧患兒的出生[27]。重型β地貧患兒需長期規(guī)律接受輸血治療及祛鐵治療，造血干細(xì)胞移植是根治地貧的唯一方法[28]。

6 繼發(fā)性貧血

繼發(fā)性貧血是指除造血系統(tǒng)以外的其他系統(tǒng)疾病影響造血系統(tǒng)而引起的貧血，兒童時期相對少見。

繼發(fā)性貧血多見于以下兩個方面：①慢性腎疾?。╟hronic kidney disease，CKD）患者貧血患病率為15.4%[29]。貧血與EPO產(chǎn)生不足或低反應(yīng)、鐵元素等造血要素缺乏、鐵調(diào)素水平上升、炎癥、毒素、出血、維生素D缺乏、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)等有關(guān)[30]。貧血程度輕重不一，正細(xì)胞性、小細(xì)胞低色素性貧血、MA均可見。治療手段主要為紅細(xì)胞生成刺激劑及鐵劑[29]。②甲狀腺功能減退癥患兒是由于EPO生成不足，骨髓反應(yīng)低下，加之造血要素吸收不良，從而引起貧血[31]。貧血多為輕至中度，正細(xì)胞性、小細(xì)胞低色素性、大細(xì)胞性均可見?；謴?fù)甲狀腺功能為治療的關(guān)鍵。

兒童貧血多屬營養(yǎng)不良性貧血，但仍有少數(shù)貧血可以是復(fù)雜疾病的表現(xiàn)之一。對于癥狀典型、無復(fù)雜病因的患兒，紅細(xì)胞參數(shù)的檢查簡便、無痛苦，在廣大基層醫(yī)院均可開展，有利于我國目前推行的分級診療制度的實施。對于情況復(fù)雜的貧血，需通過細(xì)致地詢問病史，有針對性地選擇實驗室檢查來確診，并及時地將患兒轉(zhuǎn)診到有血液病?？频尼t(yī)院進(jìn)行診治，以期及時地明確病因并治療。

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（收稿日期：2018-08-31? 本文編輯：蘇? ?暢）