臨床Ⅰ期精原細(xì)胞瘤手術(shù)聯(lián)合放療后臨床結(jié)局Meta分析

王新光 袁鵬 孫溪峰 劉海浪 朱偉 劉蕭 葛越 楊為民 陳志強

睪丸精原細(xì)胞瘤是睪丸癌的一種最常見類型，也是年輕男性中最常見的惡性腫瘤，其對放射治療及化學(xué)治療高度敏感，具有很高的治愈率，甚至是轉(zhuǎn)移性腫瘤患者其治愈率也較高[1]。睪丸精原細(xì)胞瘤的主要治療方式為經(jīng)腹股溝睪丸切除術(shù)，術(shù)后可行積極隨訪或輔助放療、化療[2]，至于哪種治療策略最佳一直存在爭議。大多數(shù)Ⅰ期睪丸精原細(xì)胞瘤患者可通過單純手術(shù)治療得以痊愈。根據(jù)現(xiàn)有分期方法，約15%～20%的Ⅰ期精原細(xì)胞瘤患者具有亞臨床轉(zhuǎn)移灶，通常發(fā)生在腹膜后，于根治性睪丸切除術(shù)后復(fù)發(fā)，低風(fēng)險患者(腫瘤<4 cm，無睪丸網(wǎng)膜浸潤)術(shù)后隨訪期間腫瘤復(fù)發(fā)率可低至6%。Jain 等[1]對353位放射腫瘤科醫(yī)生的問卷調(diào)查顯示，僅7%的調(diào)查對象推薦對ⅠS期(血清腫瘤標(biāo)志物升高)患者進(jìn)行單純觀察隨訪而無輔助治療，45%的調(diào)查對象主張對睪丸切除術(shù)前AFP水平升高的患者采取術(shù)后輔助放療。目前睪丸癌的診斷基于：①睪丸部位的體檢；②全身體檢以排除腫大的淋巴結(jié)或腹部腫塊；③超聲檢查以明確睪丸腫物[3]。術(shù)后放療主要采取以腹主動脈旁、Dog-leg(腹主動脈旁+同側(cè)盆腔淋巴結(jié))兩種照射視野類型為主的輔助放療(中度放射劑量；總劑量20～24 Gy)，可減少1%～3%的復(fù)發(fā)率。為進(jìn)一步探索Ⅰ期精原細(xì)胞瘤患者手術(shù)聯(lián)合放療后長期臨床結(jié)局的相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，我們檢索了相關(guān)文獻(xiàn)并對篩選后納入的文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析。

對象與方法

一、文獻(xiàn)檢索

由2名研究者對PUBMED數(shù)據(jù)庫進(jìn)行同步檢索，檢索時限為近10年，文獻(xiàn)語言類型為英語。相關(guān)的英文檢索關(guān)鍵詞包括“seminoma”、“surgery”、“radiotherapy”。篩選相關(guān)主題詞及內(nèi)容，去除無相關(guān)性文獻(xiàn)，對相關(guān)文獻(xiàn)的摘要及研究對象進(jìn)行驗證，最終所得文獻(xiàn)納入Meta分析。

二、文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①至少含50例根治性睪丸切除術(shù)聯(lián)合放射治療的病例；②記載相應(yīng)的隨訪時限；③包含復(fù)發(fā)腫瘤的主要分布位置；④有較明確的術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)時間段(如2年內(nèi)、2～5年)；⑤腫瘤復(fù)發(fā)患者所采取的二次治療方式及結(jié)局；⑥涉及具體放射治療方式的研究優(yōu)先納入。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非SCI文獻(xiàn)；②出版時間至今>10年的研究；③非初始治療的睪丸精原細(xì)胞瘤患者；④缺少腫瘤特異性死亡率及腫瘤無復(fù)發(fā)生存率(recurrent-free survival， RFS)方面的資料。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

使用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，并以I2值及P值比較異質(zhì)性：I2<50%，且P>0.05時，異質(zhì)性較小，可采用固定效應(yīng)模型(FEM)分析；I2≥50%和/或P<0.05時，則采用隨機效應(yīng)模型。對連續(xù)性變量(X±SD)使用t檢驗方法處理數(shù)據(jù)；分類變量采用Fisher’s精確檢驗方法處理。匯總各研究中患者的腫瘤復(fù)發(fā)信息繪制生存分析曲線[陽性結(jié)局(復(fù)發(fā))以1表示，陰性結(jié)局(無復(fù)發(fā))以0表示]，使用GraphPad Prism 5.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行生存分析，計算腫瘤RFS；對不同放射治療方式的選擇進(jìn)行非配對樣本t檢驗分析，采用SPSS 24.0統(tǒng)計學(xué)軟件。上述檢驗方法均采用雙尾檢驗并取P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、基本特征

通過確定相應(yīng)檢索主題詞及納入排除標(biāo)準(zhǔn)，共有6篇關(guān)于手術(shù)聯(lián)合放療治療Ⅰ期精原細(xì)胞瘤的文獻(xiàn)納入該篇Meta分析[4-9]，包含1 017例Ⅰ期精原細(xì)胞瘤患者的結(jié)局信息。所有研究均采用回顧性分析方法，所納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

二、放射治療狀況

放療方式主要有Dog-leg和腹主動脈旁照射野兩種方式。放射治療的總劑量為20～30 Gy(照射5 d休息2 d為1個周期；2 Gy/fraction)，多為2～3個周期，其它可供選擇的放療方式包括腹主動脈旁+雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)照射及部分未特殊定義者。見表2。

表2 放射治療狀況

注：*Dog-leg及腹主動脈旁兩組合計數(shù)

三、手術(shù)聯(lián)合放療后復(fù)發(fā)情況

手術(shù)聯(lián)合放射治療后，10年平均總復(fù)發(fā)率為3.3%。腫瘤復(fù)發(fā)主要發(fā)生于術(shù)后2年內(nèi)，占比76%，術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)率為2.8%；術(shù)后2年內(nèi)、2～5年(含5年)、5～10年、>10年的腫瘤復(fù)發(fā)率依次呈顯著下降趨勢[4-9]。聯(lián)合治療后復(fù)發(fā)腫瘤的分布位置依次主要有縱膈、肺部、盆腔，僅發(fā)生于縱膈及肺部者占43.6%，少部分發(fā)生于腹膜后、鎖骨上淋巴結(jié)等。見表3、4。

表3 精原細(xì)胞瘤手術(shù)聯(lián)合放療后復(fù)發(fā)情況[n(%)]

四、生存結(jié)局

復(fù)發(fā)患者的再次治療主要選擇化療，以BEP(博萊霉素、依托泊苷和順鉑)標(biāo)準(zhǔn)化療手段為主。近87%的初次復(fù)發(fā)患者在接受以化療為主的二次治療后可長期無病生存，共計4例(占腫瘤復(fù)發(fā)患者的10.5%；占總觀察人數(shù)的0.4%)患者發(fā)生腫瘤相關(guān)性死亡結(jié)局，單純化療與其他治療手段相比，復(fù)發(fā)患者的無病生存結(jié)局無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.574，HR1.153， 95%CI0.874～2)。見表5。

表4 各納入研究復(fù)發(fā)位置及數(shù)量匯總(例)

手術(shù)聯(lián)合放療后10年RFS高達(dá)96%；腫瘤初次復(fù)發(fā)后接受二次治療(以BEP化療為主)的RFS和總生存率分別高達(dá)87%、89%。治療后10年的生存曲線顯示，大部分主要生存結(jié)局事件(腫瘤復(fù)發(fā))出現(xiàn)在治療后2年內(nèi)，至第10年腫瘤RFS仍高達(dá)96%。各研究的生存曲線顯示，10年RFS在94%～96.3%范圍[4-9]。見圖1、2。

表5 復(fù)發(fā)患者生存結(jié)局(例)

圖1 各研究匯總后腫瘤10年無復(fù)發(fā)生存曲線圖2 各納入研究10年無復(fù)發(fā)生存曲線

討 論

精原細(xì)胞瘤是一種低度惡性的睪丸癌，起源于睪丸原始生殖細(xì)胞，多發(fā)病于中年后。腫瘤多發(fā)生于單側(cè)睪丸，也有雙側(cè)睪丸精原細(xì)胞瘤接受治療后痊愈的病例報道[10]。腫瘤分期包括T1～T4期，T1～T2期腫瘤均局限于睪丸和附睪，而T3～T4期腫瘤分別侵犯精索、精囊(pT1N0M0為Ⅰa期；pT2～4N0M0為Ⅰb期)。本研究所涉及的臨床Ⅰ期睪丸癌是指腫瘤局限于睪丸且無血清學(xué)、放射學(xué)及臨床證據(jù)顯示轉(zhuǎn)移，它是睪丸癌最常見的臨床類型[11]。此外，ⅠS期[血清腫瘤標(biāo)志物(AFP、HCG、LDH)發(fā)生改變]腫瘤是Ⅰ期腫瘤的特殊類型。鑒于精原細(xì)胞瘤對放療具有高度敏感性且放療在臨床上應(yīng)用廣泛、成效顯著，本研究對Ⅰ期精原細(xì)胞瘤手術(shù)聯(lián)合放療后的臨床結(jié)局進(jìn)行了分析。

所納入的研究中，兩種放療方式(Dog-leg及腹主動脈旁照射)的選擇無統(tǒng)計學(xué)差異。睪丸切除術(shù)完成至開始放療的中位時限為3個月[12]，術(shù)后放療多采取短期中等劑量照射，放射劑量多為20～30 Gy[13]。由于上述兩種放療方式均涉及腹主動脈旁照射，因此兼顧了對盆腔及腹腔潛在腫瘤病灶的殺傷。然而Dog-leg方式由于照射野更廣，也使得患者承受更多的放射劑量，因此需根據(jù)患者病情行個體化放療。放射治療后總體上3、4級并發(fā)癥發(fā)生率低，最嚴(yán)重的并發(fā)癥是繼發(fā)性非睪丸癌，治療后10～15年的患者發(fā)病風(fēng)險更大，但現(xiàn)有的大多數(shù)研究僅有相對短期(10年以內(nèi))的隨訪，故與該風(fēng)險相關(guān)的前瞻性研究尚待完善[14]。De Felice等[4]的研究隨訪時限達(dá)到15(7～26)年，對初始治療的85例患者進(jìn)行隨訪統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，4例(4.7%)患者發(fā)生死亡，但4例死亡患者均被證實與精原細(xì)胞瘤無關(guān)，死亡主因包括繼發(fā)非睪丸癌(2例)和其它并存病(2例)。目前，關(guān)于精原細(xì)胞瘤放療后繼發(fā)癌增加的可能性，尚存爭議，有研究者認(rèn)為空談嚴(yán)重并發(fā)癥而不提供詳細(xì)的放射劑量、類型、療程相關(guān)的數(shù)據(jù)并不能確定放療與繼發(fā)癌的風(fēng)險關(guān)系[15]，因此尚需進(jìn)一步的研究論證。

在臨床結(jié)局的觀察比較方面，Soper等[7]研究顯示Ⅰ期精原細(xì)胞瘤輔助放療與輔助化療的患者具有相似的臨床結(jié)局，而觀察組患者的RFS相對較低。盡管85%的Ⅰ期精原細(xì)胞瘤患者僅通過單純睪丸切除術(shù)就可達(dá)到治愈效果，但存在較差預(yù)后特征的患者術(shù)后10年有高達(dá)32%的復(fù)發(fā)率[11，16]。另外，該型腫瘤因以淋巴道轉(zhuǎn)移為主，仍可轉(zhuǎn)移至腹膜后淋巴結(jié)乃至鎖骨上淋巴結(jié)，由于放射野未能覆蓋至橫膈以上，故在復(fù)發(fā)患者中發(fā)生于縱膈及肺部的腫瘤相對較多，尚需根據(jù)復(fù)發(fā)情況決定二次治療方案。目前值得肯定的是Ⅰ期精原細(xì)胞瘤手術(shù)聯(lián)合放療確實有很高的治愈率和良好的預(yù)后。一項回顧性研究顯示在手術(shù)聯(lián)合放療后9.5年的中位隨訪時限中，65例Ⅰ期精原細(xì)胞瘤患者均實現(xiàn)無病生存狀態(tài)(RFS=100%)[12]。根據(jù)國際生殖細(xì)胞癌協(xié)助組分類法，化療可作為精原細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)患者的治療可選項，然而，70%的復(fù)發(fā)患者由于復(fù)發(fā)病灶小而適合單一放療，再次復(fù)發(fā)患者可通過化療獲得有效治療。本Meta分析發(fā)現(xiàn)，首次復(fù)發(fā)后患者大多接受了以單純化療為主的二次治療手段且愈后良好。有經(jīng)驗的醫(yī)療中心治療Ⅰ期精原細(xì)胞瘤的總體腫瘤特異性生存率可達(dá)97%以上。鑒于此，對于Ⅰ期睪丸精原細(xì)胞瘤，睪丸切除術(shù)聯(lián)合放療仍具有重要的臨床應(yīng)用價值。關(guān)于術(shù)后隨訪，對于臨床Ⅰ期精原細(xì)胞瘤患者，睪丸切除術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療是密切隨訪監(jiān)測。但長期隨訪發(fā)現(xiàn)有5%的患者于5年后復(fù)發(fā)且尚存在10年后復(fù)發(fā)者[17]。最近的研究認(rèn)為腹盆腔CT是85%～99%的腫瘤復(fù)發(fā)患者用于檢測膈下復(fù)發(fā)的主要方法并推薦于輔助性腹主動脈旁放療后例行該檢查；但在Dog-leg方式照射后無例行CT檢查的必要性[18]。另外，有必要根據(jù)指南推薦接受術(shù)后2年共計4次(每6個月1次)的胸部X線檢查以排除肺部及縱膈的復(fù)發(fā)灶。

精原細(xì)胞瘤作為睪丸惡性腫瘤中的一種主要類型，愈后良好。對于Ⅰ期精原細(xì)胞瘤，手術(shù)切除睪丸聯(lián)合術(shù)后放射治療可使患者獲得良好的生存結(jié)局，聯(lián)合治療后10年腫瘤RFS高達(dá)96%，且以化療為主的二次治療后患者愈后整體良好。盡管在術(shù)后10年以上的放療相關(guān)性“非睪丸繼發(fā)癌”增加方面存在爭議，但就目前研究綜合分析，手術(shù)聯(lián)合放療對Ⅰ期精原細(xì)胞瘤患者的10年生存獲益具有重要的臨床價值。