復(fù)方血栓通聯(lián)合羥苯磺酸鈣口服治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的系統(tǒng)評價*

陳博勉，劉玉玲 ，汪棟材 ，趙恒俠，李惠林 ，張學(xué)文

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，深圳 518033；2.深圳市中醫(yī)院內(nèi)分泌科，深圳 518033；3.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，咸陽 712000）

糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）是糖尿病微血管病變常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)病率為24.7%～37.5%[1]，是糖尿病患者視力下降和失明的主要原因，其發(fā)病機制主要與糖代謝紊亂、毛細(xì)血管改變及血流淤滯相關(guān)，引起眼底微循環(huán)障礙，使視網(wǎng)膜缺血缺氧。隨著病情進(jìn)展，DR治療手段主要有抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、糖皮質(zhì)激素、局部光凝、全視網(wǎng)膜光凝、玻璃體切除手術(shù)等，后期治療手段雖多，但存在不同程度的不良反應(yīng)且治療成本高，非增殖期DR臨床治療以藥物為主，對早期非增殖期Ⅰ期及Ⅱ期患者不建議采取激光光凝治療，因此早期篩查視網(wǎng)膜病變并盡早用藥不僅能延緩病情進(jìn)展、提高生活質(zhì)量，而且經(jīng)濟(jì)性更高。羥苯磺酸鈣用于治療DR，可改善眼底微循環(huán)，是延緩DR進(jìn)展的血管保護(hù)藥。復(fù)方血栓通是純中藥制劑，其主要成分有三七、丹參、黃芪等，具有活血化瘀、益氣養(yǎng)陰等功效。目前臨床多使用中西醫(yī)結(jié)合方法治療DR，但復(fù)方血栓通聯(lián)合羥苯磺酸鈣口服治療DR療效尚不十分明確，筆者對已發(fā)表的復(fù)方血栓通聯(lián)合羥苯磺酸鈣口服治療DR的臨床隨機對照試驗（RCT）進(jìn)行系統(tǒng)評價，以期為臨床用藥及進(jìn)一步研究提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究類型 RCT。

1.2 研究對象 所有符合世界衛(wèi)生組織（1999年）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：有糖尿病癥狀，并且1天中任意時間血糖濃度≥11.1 mmol/L；或空腹（≥8 h），血糖濃度≥7.0 mmol/L；或口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖濃度≥11.1 mmol/L；且符合DR診斷的標(biāo)準(zhǔn)：存在眼底視網(wǎng)膜微血管瘤、出血、硬性滲出、軟性滲出、視網(wǎng)膜新生血管等，DR分期參照中華醫(yī)學(xué)會第三屆全國眼科學(xué)術(shù)會討論通過的標(biāo)準(zhǔn)[2]；研究人群無病程、年齡、性別限制，以RCT為研究方法（無論是否提及盲法），排除橫斷面研究、隊列研究、病例對照等。

1.3 干預(yù)措施 對照組口服羥苯磺酸鈣，試驗組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)用復(fù)方血栓通。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）個案報道、動物實驗、文獻(xiàn)綜述及重復(fù)收錄、發(fā)表的文獻(xiàn)。2）試驗設(shè)計欠嚴(yán)謹(jǐn)，未真正實施隨機對照，統(tǒng)計學(xué)方法不正確。3）患者合并其他視網(wǎng)膜病變（如葡萄膜、視神經(jīng)炎青光眼等）。4）觀察指標(biāo)不明確。

1.5 評價指標(biāo) 采用綜合有效率、臨床復(fù)發(fā)率、中醫(yī)癥狀積分、眼底相關(guān)指標(biāo)（視野灰度值、血管瘤體積、出血斑面積）、血液流變學(xué)指標(biāo)（全血低切黏稠度）、血清學(xué)指標(biāo)[VEGF、胰島素樣生長因子1（IGF-1）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）]進(jìn)行評價。其中臨床綜合有效率療效標(biāo)準(zhǔn)：顯效：眼底病變穩(wěn)定，微血管瘤部分被吸收，出血及滲出物減少，視力提高≥2行；有效：眼底病變較穩(wěn)定，眼底微血管瘤無明顯增多，出血及滲出物局限，視力提高1行；無效：眼底病變加重，微血管瘤數(shù)目增加，出血及滲出情況惡化，玻璃體出血或有新生血管生成，視力無提高或下降?？傆行?（顯效病例數(shù)+有效病例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.6 檢索策略 計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普資訊中文期刊服務(wù)平臺（VIP）、萬方期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Cochrane圖書館數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫—2018年3月。中文檢詞為“復(fù)方血栓通”（#1）、“糖尿病視網(wǎng)膜病變”（#2）、“隨機對照”（#3）；英文檢 索 詞 為 “Fufang Xueshuantong”（#1）、“diabetic retinopaphy”（#2）、“randomized controlled trial”（#3），中英文進(jìn)行主題詞、自由詞檢索，檢索策略為#1 and#2 and#3。

1.7 文獻(xiàn)篩選與偏倚風(fēng)險評價 檢索文獻(xiàn)并閱讀篇名、摘要，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)全文閱讀，經(jīng)過篩選，并繪制流程圖。

由2名研究者（陳博勉、劉玉玲）按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊偏倚風(fēng)險評估的標(biāo)準(zhǔn)，獨立對納入RCT的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評估，若有分歧，則與第3位研究者（汪棟材）共同討論決定。評價標(biāo)準(zhǔn)：1）隨機序列的產(chǎn)生。2）分配隱藏。3）對受試者和干預(yù)提供者施盲。4）對結(jié)果評價者施盲。5）結(jié)果數(shù)據(jù)不完整。6）選擇性結(jié)果報告。7）其他偏倚來源。“l(fā)ow risk”表示低偏倚風(fēng)險，“high risk”表示高偏倚風(fēng)險，“unclear risk”表示依據(jù)文獻(xiàn)提供的信息未能明確的風(fēng)險判斷。

為減少偏倚，首先由本研究所有成員協(xié)商制定檢索策略和提取信息表格，由2名成員獨立檢索文獻(xiàn)，分別獨立對篇名、摘要、全文進(jìn)行閱讀，并對所納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價、信息提取，交叉復(fù)核。

1.8 資料提取 采用Excel軟件制作信息提取表，包括基線情況、干預(yù)措施、評價指標(biāo)、不良反應(yīng)等，對相關(guān)指標(biāo)及數(shù)據(jù)進(jìn)行整理。

1.9 統(tǒng)計學(xué)分析 采用Review Manager 5.3進(jìn)行Meta分析，對二分類資料如：臨床療效、復(fù)發(fā)情況等，使用比值比（OR）作為統(tǒng)計量；對連續(xù)變量資料如：中醫(yī)癥狀積分、眼底指標(biāo)等使用加權(quán)均數(shù)差（WMD），均以95%可信區(qū)間（CI）表示。異質(zhì)性分析方面，當(dāng)P＞0.1或者I2＜50%時說明異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型；若存在明顯異質(zhì)性，則分析其原因并決定是否采用隨機效應(yīng)模型或進(jìn)行描述性分析。分析結(jié)果用森林圖表示或在表格中列出結(jié)果，發(fā)表偏倚用漏斗圖表示。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初步納入206篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后閱讀篇名、摘要，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入13個RCT。13篇全部為中文文獻(xiàn)[3-15]。

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價 根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估方法，納入13個研究基線一致，但均有不同水平的偏倚（圖2、3）。納入研究均提及“隨機”，其中1個描述為“按治療方法不同隨機”[5]研究，此外1個研究描述為“隨機平均分為”[12]，另有 2 個研究[9，13]描述為“按就診順序隨機”，為半隨機，判定“high risk”；有 3 個研究[3，7，11]描述具體的隨機方法（隨機數(shù)字表法），判定“l(fā)ow risk”；其余未進(jìn)行具體描述，判定“unclear risk”。有1個研究[15]報道使用單盲法，判定“l(fā)ow risk”，其余研究未提及盲法，判定“unclear risk”。所有研究未報道分配方案隱藏情況，判定“unclear risk”。所有研究無失訪、退出情況，均完整地提供了研究數(shù)據(jù)，判定為“l(fā)ow risk”。經(jīng)判定，3 個研究[6，8，10]存在其他來源偏倚可能，判定“high risk”，其余可認(rèn)為無其他來源偏倚可能，判定為“l(fā)ow risk”。

2.3 納入研究基線特征 所納入研究年齡、性別、病程等基線比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具可比性。各研究合計1 268例患者，見表1。

2.4 治療效果評價分析

2.4.1 臨床綜合有效率分析 納入9項研究，經(jīng)異質(zhì)性檢驗（χ2=6.79，P=0.56，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量為[OR=5.69，95%CI（3.54，9.14），P＜0.000 01]，結(jié)果顯示：試驗組優(yōu)于對照組，見圖4。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Literature selection process

2.4.2 復(fù)方血栓通聯(lián)合羥苯磺酸鈣口服對眼底指標(biāo)影響分析 眼底指標(biāo)選取視野灰度值、血管瘤體積、出血斑面積3項指標(biāo)進(jìn)行分析，分別納入文獻(xiàn)5、3、4篇。異質(zhì)性檢驗方面，血管瘤體積指標(biāo)異質(zhì)性低，采用固定效應(yīng)模型，其余2項指標(biāo)異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型，見表2。結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義，復(fù)方血栓通聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療較單純羥苯磺酸鈣治療在改善患者眼底情況方面效果更好，主要表現(xiàn)在降低視野灰度值、減小血管瘤體積和出血斑面積。

圖2 偏倚風(fēng)險圖示：作者對所有納入研究中每個偏倚風(fēng)險項目的判斷Fig.2 Risk of bias summary：review authors'judgements about each risk of bias item for each included study

圖3 偏倚風(fēng)險圖示：作者對所有納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險的項目所占百分比的判斷Fig.3 Risk of bias graph：review authors'judgments about each risk of bias item presented as percentages across all included studies

2.4.3 復(fù)方血栓通聯(lián)合羥苯磺酸鈣口服對中醫(yī)癥狀積分影響分析 中醫(yī)癥狀積分指標(biāo)共納入3篇文獻(xiàn)，異質(zhì)性檢驗提示I2=78%，異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果為[WMD=-3.93，95%CI（-4.87，-2.99），P＜0.000 01]，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義，且有利于試驗組，說明復(fù)方血栓通聯(lián)合羥苯磺酸鈣口服能改善DR患者的中醫(yī)癥狀。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included literatures

表2 復(fù)方血栓通聯(lián)合羥苯磺酸鈣口服對眼底指標(biāo)影響分析Tab.2 Meta-analysis of effect of Fufang Xueshuan Tong combined with calciumdobesilate on fundus

2.4.4 復(fù)方血栓通聯(lián)合羥苯磺酸鈣口服對全血黏稠度影響分析 觀察全血低切黏稠度的改變，共納入3項研究，異質(zhì)性檢驗結(jié)果分別為（χ2=0.64，P=0.73，I2=0%），提示無明顯異質(zhì)性，合并效應(yīng)量為[WMD=-0.61，95%CI（-1.01，-0.22），P＜0.002]，說明復(fù)方血栓通聯(lián)合羥苯磺酸鈣口服治療能降低全血低切黏稠度。

2.4.5 復(fù)發(fā)率分析 觀察經(jīng)治療后疾病的復(fù)發(fā)情況，以了解復(fù)方血栓通聯(lián)合羥苯磺酸鈣口服對降低復(fù)發(fā)率的影響。共納入3項研究，合并效應(yīng)量為[OR=0.13，95%CI（0.04，0.47），P=0.002]，提示復(fù)方血栓通聯(lián)合羥苯磺酸鈣口服治療DR能降低其復(fù)發(fā)率，見圖5。

2.4.6 對血清學(xué)指標(biāo)的影響 有2項研究將VEGF、IGF-1作為觀察指標(biāo)，結(jié)果均提示試驗組與對照組的指標(biāo)水平有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），提示復(fù)方血栓通聯(lián)合羥苯磺酸鈣口服在改善患者眼部微血管循環(huán)方面效果更明顯；另有2項研究將hs-CRP作為觀察指標(biāo)，結(jié)果均提示試驗組與對照組的指標(biāo)水平有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），提示試驗組干預(yù)措施對于減輕患者炎癥反應(yīng)效果更好。

2.4.7 復(fù)方血栓通聯(lián)合羥苯磺酸鈣口服的不良反應(yīng) 所有納入的13篇文獻(xiàn)中，有8篇文獻(xiàn)提及不良反應(yīng)，這8項研究均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

圖4 臨床綜合有效率比較分析Fig.4 Meta-analysis of clinical comprehensive effect

圖5 復(fù)發(fā)率分析Fig.5 Meta-analysis of recurrencerate

本系統(tǒng)評價結(jié)果顯示復(fù)方血栓通聯(lián)合羥苯磺酸鈣口服可提高DR臨床綜合有效率，對改善患者眼底相關(guān)指標(biāo)效果明顯：視野灰度值[WMD=-1.00，95%CI（-1.15，-0.86），P＜0.000 01]、血管瘤體積[WMD=-3.43，95%CI（-4.22，-2.64），P＜0.000 01]、出血斑面積[WMD=-1.06，95%CI（-1.39，-0.72），P＜0.000 01]。DR是糖尿病的一種嚴(yán)重微血管并發(fā)癥，其發(fā)生與體內(nèi)高血糖及代謝異常導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)組織與微血管損傷有關(guān)：微血管功能異常導(dǎo)致視網(wǎng)膜循環(huán)障礙，神經(jīng)元細(xì)胞因血供不足而異常凋亡，最終導(dǎo)致神經(jīng)元的功能紊亂，發(fā)生眼底病變[16]。DR患者眼底微循環(huán)障礙會對眼部造成持續(xù)性損害，即使血糖控制平穩(wěn)，這種損害仍在持續(xù)進(jìn)行，最終導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的失明，因而需要在產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)作用之前及時干預(yù)，羥苯磺酸鈣是一種血管保護(hù)劑，對糖尿病導(dǎo)致的視網(wǎng)膜病變等疾病有明顯抑制和轉(zhuǎn)逆作用，是預(yù)防和治療DR唯一成熟產(chǎn)品[17]。羥苯磺酸鈣的主要藥理作用有：擴大微血管口徑、增加毛細(xì)血管開放的數(shù)目、加快血流速度；抑制能引起微血管高通透的血管活性物質(zhì)釋放，穩(wěn)定基底膜，減少血管內(nèi)膜的損傷；使血小板活性降低，預(yù)防血栓形成[18]。因此，羥苯磺酸鈣在改善眼底微循環(huán)中起到非常重要的作用。本系統(tǒng)評價表明在使用羥苯磺酸鈣基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方血栓通在改善眼底情況方面療效更好，并且楊安平等[19]評價復(fù)方血栓通膠囊治療DR的經(jīng)濟(jì)性，通過構(gòu)建的經(jīng)濟(jì)學(xué)模型發(fā)現(xiàn)：與單用羥苯磺酸鈣相比，復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療DR的有效率更高，成本更低，經(jīng)濟(jì)性顯著。除了改善DR患者眼底情況，復(fù)方血栓通聯(lián)合羥苯磺酸鈣口服還能減少復(fù)發(fā)、提高生活質(zhì)量、改善眼底情況、降低全血黏稠度，分別有2項研究顯示復(fù)方血栓通聯(lián)合羥苯磺酸鈣口服能夠降低血清VEGF、IGF-1、hs-CRP。所納入的13項研究中有8項研究提及不良反應(yīng)且整個研究過程未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

中成藥復(fù)方血栓通可減少凝血酶原時間，通過抑制血小板聚集、血栓形成，降低血管通透性，減少視網(wǎng)膜微血管壁細(xì)胞喪失，抑制微血管基底膜增厚，從而改善視網(wǎng)膜缺血狀況[20]。復(fù)方血栓通膠囊通過抑制VEGF表達(dá)，從而降低毛細(xì)血管通透性，誘導(dǎo)血管生成。黃創(chuàng)新等[21]進(jìn)行的動物研究表明，經(jīng)復(fù)方血栓通處理的DR大鼠視網(wǎng)膜水腫、壞死情況減輕，超微結(jié)構(gòu)改善，起到了與羥苯磺酸鈣相似的效果。陳瀟等[22]進(jìn)行的動物實驗研究表明，復(fù)方血栓通膠囊有保護(hù)DR大鼠視功能的作用，主要通過抗神經(jīng)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞凋亡而起作用。復(fù)方血栓通還可以促進(jìn)氧自由基的清除，增強視網(wǎng)膜組織抗氧化能力，從而延緩視網(wǎng)膜進(jìn)一步病變[23]。既往的研究也表明，無論是復(fù)方血栓通聯(lián)合西醫(yī)治療還是單獨使用復(fù)方血栓通，對于改善眼底的效果均優(yōu)于不使用復(fù)方血栓通：沈國紅[24]對復(fù)方血栓通膠囊治療DR的RCT進(jìn)行系統(tǒng)分析，結(jié)果表明復(fù)方血栓通膠囊治療DR試驗組的臨床療效以及視力恢復(fù)明顯優(yōu)于沒有使用復(fù)方血栓通膠囊對照組。林佳等[25]及陳永志等[26]的系統(tǒng)評價均表明復(fù)方血栓通口服聯(lián)合激光治療DR在改善視力、促進(jìn)黃斑水腫消退的療效優(yōu)于單用激光治療。

本系統(tǒng)評價主要存在以下問題：1）納入13篇中文文獻(xiàn)均存在不同程度偏倚，只有3篇文獻(xiàn)提及具體隨機方法，所有文獻(xiàn)均沒有描述退出與失訪，因此難以判斷其研究方法是否科學(xué)、完整，對結(jié)果的可靠性也有一定影響。2）13項研究中只有1項研究采用了安慰劑對照，可能出現(xiàn)假陽性結(jié)果。

綜上所述，復(fù)方血栓通聯(lián)合羥苯磺酸鈣口服治療DR臨床效果優(yōu)于單純口服羥苯磺酸鈣治療，但納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，病例數(shù)較少，尚需要更多高質(zhì)量雙盲RCT加以支持。希望本系統(tǒng)評價能對后來研究者有所幫助。