全蝎蜈蚣顆粒劑治療難治性哮喘的臨床療效研究

唐斌擎，石克華，方 泓，吳銀根

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院肺病科，上海 200071；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院治未病科，上海 200032）

難治性哮喘仍是目前臨床上非常棘手的問題，其急診就醫(yī)率和住院率分別為輕、中度哮喘患者的15和20倍，預(yù)后也更差。雖然這部分患者只占總的哮喘患者的5%～10%，但其所花費(fèi)的醫(yī)療費(fèi)用卻可占到哮喘治療總費(fèi)用的一半以上[1]。目前認(rèn)為難治性哮喘是一種特殊的哮喘亞型，具有更嚴(yán)重的氣道炎癥，但確切的機(jī)制尚在探索中。臨床治療吸入激素為主的聯(lián)合治療仍是難治性哮喘治療的基礎(chǔ)，其他如長期規(guī)律口服糖皮質(zhì)激素治療、免疫抑制劑療法、抗IgE單克隆抗體治療、腫瘤壞死因子受體拮抗劑治療等都顯現(xiàn)出一定的應(yīng)用價(jià)值，但也存在不良反應(yīng)多、費(fèi)用較高、用藥方法不容易掌握等劣勢[2]。因此探索有效的中醫(yī)藥治療方法對本病的治療有非常重要的意義。課題組根據(jù)難治性哮喘的臨床特點(diǎn)，在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，采用搜風(fēng)通絡(luò)的治法，以蜈蚣全蝎顆粒劑治療了38例該病患者，取得了一定的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對象和方法

1.1 研究對象 78例患者來源于2015年6月—2017年5月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院肺病科、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院內(nèi)科門診及病房的患者。最終納入患者按隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為治療組38例和對照組40例。治療組中男21例，女17例；年齡 20～61 歲，平均年齡（43.54±5.24）歲；病程 4～20 a，平均病程（13.14±5.71）a。對照組中男 22 例，女 18例；年齡 19～58歲，平均年齡（45.39±6.23）歲；病程 4～22 a，平均病程（14.21±6.54）a。兩組患者在性別、年齡、病程上的差異經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析無顯著性（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會呼吸分會發(fā)布的《難治性哮喘診斷與處理專家共識》[3]的定義：即采用包括中、高劑量吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）和長效β2受體激動劑（LABA）等兩種或以上的控制藥物，規(guī)范治療至少6個月仍不能達(dá)到良好控制的哮喘。中醫(yī)辨證屬于肺絡(luò)痹阻的證型：臨床表現(xiàn)為氣喘息粗，哮鳴有聲，心胸憋悶，咽中如窒，唇舌紫暗，舌暗苔白，脈澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)證型。2）年齡18～65歲。3）自愿參加本試驗(yàn)并簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）胸部影像學(xué)發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)、腫塊、滲出、纖維化及胸膜改變，需考慮其他診斷者。2）慢性阻塞性肺病患者。3）有肺部切除術(shù)病史者。4）有嚴(yán)重心血管疾病或肝腎功能不全的患者。5）對任何一種試驗(yàn)用藥或其他動物類中藥有過敏或不良反應(yīng)史患者。

1.5 治療方法 對照組患者給予沙美特羅/氟替卡松（葛蘭素史克公司）吸入治療，每日2次，每次1吸（50/500 μg）；并聯(lián)合噻托溴銨（勃林格殷翰公司）吸入治療，每日1次，每次1粒（18 μg）。治療組給與沙美特羅/氟替卡松吸入治療，每日2次，每次1 吸（50/500 μg），并聯(lián)合中藥蝎蜈顆粒劑，組成為蜈蚣3 g，全蝎3 g（江陰天江藥業(yè)有限公司），每日1劑，分早晚2次開水50 mL沖服。兩組均連續(xù)治療12周。試驗(yàn)期間病情加重時可按需使用短效β2受體激動劑沙丁胺醇（葛蘭素史克公司），但禁止使用其他的β2受體激動劑、茶堿類支氣管擴(kuò)張劑以及抗膽堿能藥物。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 哮喘控制測試（ACT）：指導(dǎo)患者對自己的病情進(jìn)行評估，并正確填寫。ACT評分涉及5個問題，總分25分，得分越高，說明癥狀越輕，哮喘控制越好。分別于干預(yù)開始前和結(jié)束后測評1次。

1.6.2 肺功能：采用德國Jaeger HP40型肺功能檢測儀，測定第1秒用力呼氣量（FEV1.0）、FEV1.0占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1.0%pred）、用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣量與用力肺活量比值（FEV1.0/FVC）。采用簡易峰流速儀（北京吉納高新醫(yī)療器械有限公司）測量呼氣峰流速值（PEF），早、晚各自測3次，分別記錄最大和最小測量值，計(jì)算出PEF的晝夜波動率即△PEF。分別于干預(yù)開始前和結(jié)束后檢測1次。

1.6.3 短效β2受體激動劑沙丁胺醇使用量：記錄試驗(yàn)期間第1周和最后1周沙丁胺醇用量，以噴霧次數(shù)（撳）表示。

1.6.4 呼出氣一氧化氮（FeNO）濃度測定 采用Sunvou-P100納庫倫呼吸分析儀（無錫尚沃醫(yī)療電子股份有限公司生產(chǎn)）檢測FeNO。呼出氣流速依據(jù)美國胸科學(xué)會（ATS）及歐洲呼吸學(xué)會（ERS）測定指南[4]，囑受試者先將肺內(nèi)氣體盡量呼出后，將口唇包緊過濾器，用力吸氣約5 s，之后再囑患者以平穩(wěn)的氣流速度將肺內(nèi)氣體排出，維持6 s左右，90 s后讀取。分別于干預(yù)開始前和結(jié)束后檢測1次。

1.6.5 安全性指標(biāo) 分別于治療前后監(jiān)測血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能以及心電圖。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)處理軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者ACT評分比較 治療前對照組ACT評分為（12.65±2.37）分，治療組為（11.36±2.12）分，兩組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后對照組 ACT評分為（17.38±3.09）分，治療組為（20.54±3.28）分，兩組經(jīng)治療均比治療前有顯著增高（P＜0.05），而治療組的ACT評分高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后ACT評分的比較(x±s)Tab.1 Comparison of ACT scores between two groups before and after treatment(x±s)分

2.2 兩組患者肺功能比較 兩組治療前FEV1.0、FEV1.0%pred、FVC、FEV1.0/FVC、△PEF 無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），經(jīng)治療后 FEV1.0、FEV1.0%pred、FVC、FEV1.0/FVC、△PEF較治療前均有顯著改善（P＜0.05），但治療后上述各指標(biāo)兩組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表 2。

表2 兩組患者治療前后肺功能的比較(x±s)Tab.2 Comparison of lung function between two groups before and after treatment(x±s)

2.3 兩組沙丁胺醇使用量比較 治療第1周對照組沙丁胺醇用量為（52.54±16.28）撳，治療組為（55.66±15.12）撳，兩組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療最后1周對照組沙丁胺醇用量為（23.38±5.24）撳，治療組為（17.14±4.08）撳，兩組沙丁胺醇用量在治療后期均比治療初期前有顯著減少（P＜0.05），而治療組治療后期的沙丁胺醇用量低于對照組（P＜0.05）。見表 3。

表3 兩組沙丁胺醇使用量的比較(x±s)Tab.3 Comparison of dose of salbutamol between two groups(x±s)撳

2.4 兩組FeNO濃度比較 治療前對照組FeNO濃度為（103.27±16.34）ppb，治療組為（107.32±17.64）ppb，兩組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后對照組FeNO 濃度為（62.74±8.92）ppb，治療組為（48.23±7.52）ppb，兩組經(jīng)治療均比治療前有顯著下降（P＜0.05），而治療組的FeNO濃度低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后FeNO濃度比較(x±s)Tab.4 Comparison of concentration of FeNO between two groups before and after treatment(x±s)ppb

2.5 安全性指標(biāo) 治療前后兩組血常規(guī)、肝腎功能各主要指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，兩組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表5。治療前后兩組尿常規(guī)檢測和心電圖檢測也未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

3 討論

中醫(yī)對哮喘的病機(jī)認(rèn)識以《證治匯補(bǔ)》所述最為經(jīng)典，其曰：“哮即痰喘之久而常發(fā)者，因內(nèi)有壅滯之氣，外有非時之感，膈有膠固之痰，三者相合，閉拒氣道，搏擊有聲，發(fā)為哮病?！敝赋鱿陌l(fā)作在非時之氣（與西醫(yī)學(xué)的過敏原概念非常接近）的誘發(fā)下引動伏痰，使肺氣升降失常，氣道阻塞因而發(fā)病，而在臨床上使用該理論指導(dǎo)治療，采取宣肺化痰、降逆平喘的方法可使大多數(shù)哮喘得到有效的緩解。但是仍有部分患者在中、西醫(yī)多種方法藥物聯(lián)合治療的情況下得不到很好的控制，這就需要對這部分患者的中醫(yī)病機(jī)進(jìn)行深入辨析。根據(jù)難治性哮喘患者的臨床特征，持續(xù)性的喘息、哮鳴、憋悶，以及顯著高于一般患者的急性加重頻率，再加之對常規(guī)治法的療效反應(yīng)較差，研究者認(rèn)為其病變部位仍在肺臟，但是累及的不是較為表淺的肺經(jīng)而是深入到較為細(xì)小的肺絡(luò)，即肺臟幽深隱微的部位，肺絡(luò)之中痰瘀交阻導(dǎo)致肺絡(luò)痹阻，氣機(jī)不暢，所以病情十分頑固。而一般的草木之品難以直達(dá)病所，因此臨床療效較差，所以需要采用搜剔肺絡(luò)的治法。而蟲類藥物中蜈蚣“走竄之力最速，內(nèi)而臟腑，外而經(jīng)絡(luò)，凡氣血凝聚之處，皆能開之”（《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》），全蝎“走臟腑，行經(jīng)絡(luò)”（《本草便讀》）。兩者相伍走竄之性更強(qiáng)，更易到達(dá)肺中小絡(luò)，搜剔蕩逐絡(luò)中膠阻之痰瘀氣結(jié)，恢復(fù)絡(luò)脈暢通而緩解癥狀。其他在哮喘治療中常用的蟲類藥如水蛭、地龍、土鱉蟲雖也可活血通絡(luò)，其作用主要在大經(jīng)大絡(luò)，而蟬蛻、白僵蠶以祛風(fēng)見長，均不如全蝎蜈蚣作用深入。而筆者在臨證處方時也體會到全蝎蜈蚣藥對較上述其他蟲類藥物在治療難治性哮喘時有更好的臨床效果，因此設(shè)計(jì)本研究以進(jìn)一步證實(shí)。

本研究以高劑量的沙美特羅/氟替卡松吸入治療作為基礎(chǔ)，對照組聯(lián)合噻托溴銨吸入治療。有研究顯示該方案對難治性哮喘有一定的療效[5-6]。而治療組則聯(lián)合蜈蚣、全蝎顆粒劑進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果顯示治療組ACT分值的改善優(yōu)于對照組，治療最后1周的短效緩解藥物用量較第1周也顯著下降，且較對照組減少的更為明顯，表明在癥狀控制方面療效優(yōu)于對照組。在肺通氣功能方面兩組都較用藥前有顯著改善，但兩組之間改善的程度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療藥物未顯示出任何優(yōu)勢。而治療組治療后FeNO水平顯著下降，且明顯低于治療組。由于FeNO與傳統(tǒng)的氣道炎癥標(biāo)志物有良好的相關(guān)性[7]，因此可以認(rèn)為治療藥物可能有較好的氣道炎癥抑制作用。之前有研究者在大鼠哮喘模型中觀察到蜈蚣、全蝎藥對可以減少模型動物肺泡灌洗液中包括嗜酸性粒細(xì)胞在內(nèi)的各類炎癥細(xì)胞數(shù)量[8]。

傳統(tǒng)的中藥學(xué)認(rèn)為蜈蚣、全蝎為有毒藥材，這在一定程度上限制了他們的臨床使用。雖然目前的毒理實(shí)驗(yàn)確實(shí)證明蜈蚣、全蝎具有致畸變、肝腎功能損害、溶血等不良反應(yīng)，但通常是在發(fā)生在較高劑量使用時[9-10]。而在較低的實(shí)驗(yàn)劑量時，其不良反應(yīng)并不明顯。有研究顯示蜈蚣全蝎散在20 mg/kg和50 mg/kg（相當(dāng)于臨床成人常用劑量）時其對天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和ALT的影響與生理鹽水無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[11]。而本研究更是較全面地評估了用藥前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等各項(xiàng)安全性指標(biāo)，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。因此在此劑量下，持續(xù)12周的用藥是比較安全的。

表5 兩組血常規(guī)、肝腎功能的比較(x±s)Tab.5 Comparison of blood routine examination，hepatic and renal function between two groups before and after treatment(x±s)

綜上所述，全蝎蜈蚣中藥顆粒劑可改善難治性哮喘患者的臨床癥狀和肺功能，有潛在的氣道炎癥抑制效應(yīng)，在試驗(yàn)觀察期內(nèi)未見不良反應(yīng)，臨床使用較為安全。