數(shù)據(jù)挖掘法探討周珉教授治療原發(fā)性肝癌用藥規(guī)律及經(jīng)驗(yàn)總結(jié)*

袁 征 ，楊月艷 ，何 晶 ，霍介格 ，葉 放 ，汪永勝 ，方南元 ，陳沁磊 ，方 晶 ，周 珉

（1.江蘇省中醫(yī)院，南京 210029；2.江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，南京 210028；3.南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京 210023）

原發(fā)性肝癌是目前中國(guó)第4位的常見惡性腫瘤及第3位的腫瘤致死病因，嚴(yán)重威脅人們的生命和健康[1]。原發(fā)性肝癌預(yù)后不良，5年生存期僅為12%[2]。超過60%的新診斷肝癌病例處于晚期[3]，其治療選擇限于使用經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）或化療藥物的姑息治療。中醫(yī)藥治療該病能夠改善癥狀，提高機(jī)體抵抗力，減輕放化療不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量[1]。周珉教授為江蘇省名中醫(yī)，治療原發(fā)性肝癌經(jīng)驗(yàn)豐富，本文通過收集整理周珉治療該病方劑，進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘統(tǒng)計(jì)分析，總結(jié)探討其對(duì)該病病機(jī)的認(rèn)識(shí)及用藥規(guī)律，為臨床治療該病提供參考。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 篩選2016年2月—2018年5月筆者跟隨周珉教授門診期間，治療原發(fā)性肝癌（包括肝細(xì)胞癌及膽管細(xì)胞癌）患者的中藥方劑，剔除同一患者的相同方劑。

1.2 方劑錄入 使用“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.50）”（該系統(tǒng)為中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所擁有版權(quán)），將方劑規(guī)范錄入該系統(tǒng)“病例采集”模塊中。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理 參考《中藥大辭典》（上海科學(xué)技術(shù)出版社，2006年）、《中華人民共和國(guó)藥典》（中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010年）對(duì)中藥名進(jìn)行規(guī)范。如蛇舌草規(guī)范為白花蛇舌草、焦神曲規(guī)范為神曲、云茯苓規(guī)范為茯苓等。

1.4 數(shù)據(jù)分析 數(shù)據(jù)規(guī)范錄入“病例采集”模塊后，運(yùn)用“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.50）”的“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“方劑分析”相關(guān)功能進(jìn)行分析。結(jié)合頻次統(tǒng)計(jì)、組方規(guī)律結(jié)果，進(jìn)行藥物使用頻率、配伍規(guī)律相關(guān)分析。統(tǒng)計(jì)出高頻藥物，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)分析原發(fā)性肝癌用藥規(guī)律；經(jīng)多次調(diào)試，將支持度個(gè)數(shù)設(shè)置為80，置信度設(shè)置為0.9，結(jié)合中藥組合頻次進(jìn)行排序及規(guī)律分析；最后分別設(shè)定適宜的相關(guān)系數(shù)（5）和懲罰系數(shù)（2），運(yùn)用聚類分析法提取組合、發(fā)現(xiàn)新方。

2 結(jié)果及相關(guān)分析

2.1 用藥頻次分析 共錄入176首方劑，涉及中藥235味，單味藥物應(yīng)用頻數(shù)最高152次，最低1次。應(yīng)用頻次大于60次的中藥有19味，見表1。

2.2 組方用藥模式及規(guī)律分析 根據(jù)篩選方劑的數(shù)目及中藥頻次分析結(jié)果，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)將支持度個(gè)數(shù)設(shè)置為80，從系統(tǒng)中提取22個(gè)常用藥物組合，共涉及7味中藥，見表2。

由表2可見，治療原發(fā)性肝癌用藥模式中，出現(xiàn)最多的藥物組合有陳皮、茯苓，炙甘草、茯苓，焦白術(shù)、茯苓及法半夏、茯苓等，結(jié)合表1單味藥物頻次及該表藥物組合頻次分析，使用頻次較高的藥物組合以健脾益氣、祛濕化痰為主，對(duì)應(yīng)方劑以四君子湯、二陳湯、六君子湯為主。原發(fā)性肝癌的病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)，方劑中應(yīng)用黨參、焦白術(shù)、炙甘草以健脾益氣，可見“本虛”以脾虛最常見，應(yīng)用茯苓、薏苡仁、陳皮、法半夏以祛濕化痰，提示痰濕為“邪實(shí)”的主要組成部分。同時(shí)，在治療上注重健脾益氣有利于痰濕的去除，祛濕化痰有助于脾胃功能的恢復(fù)，兩者相輔相成。由表1用藥頻次可見，方劑中常用清熱解毒藥物如白花蛇舌草、半枝蓮、腫節(jié)風(fēng)、澤漆、赤芍等，養(yǎng)陰藥物如南沙參、北沙參、麥門冬、炙鱉甲等，提示熱毒及熱邪傷陰病機(jī)的存在。治療上體現(xiàn)了緊扣辨證、標(biāo)本兼顧的理念。

表1 藥物頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果Tab.1 Analysis result of frequency of drug in prescription

表2 方劑中頻次較高的藥物組合Tab.2 Higher frequency drug combination in prescription

選擇支持度個(gè)數(shù)≥80，置信度≥0.9，對(duì)方劑進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，見表3，得出34條關(guān)聯(lián)規(guī)則，并進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)展示，見圖1。

2.3 基于熵方法的新方分析 根據(jù)錄入方劑數(shù)目及不同參數(shù)所得數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)系數(shù)為5，懲罰系數(shù)為2，對(duì)方劑進(jìn)行熵聚類分析。得出具有潛在規(guī)律的新方聚類組合共4組，聚合成4個(gè)新方，篩選出其中2個(gè)方劑，見表4。

表3 方劑中藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則Tab.3 Drug association rules in prescription

圖1 藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖Fig.1 Drug association network

表4 基于熵聚類的新方列表Tab.4 New prescription based on entropy cluster analysis

對(duì)上述2個(gè)新方進(jìn)行分析，薏苡仁、炙甘草、山藥、麥門冬、炙鱉甲、天門冬、北沙參藥物組合偏于益氣養(yǎng)陰散結(jié)，適宜治療陰傷較著，但胃氣尚未衰敗、胃納尚可的原發(fā)性肝癌患者，柴胡、姜黃、香附、薏苡仁、仙鶴草、澤漆、腫節(jié)風(fēng)藥物組合則偏于疏肝理氣、清熱解毒散結(jié)，適宜于肝郁較著、熱毒郁結(jié)的患者。

3 討論

本文通過數(shù)據(jù)挖掘?qū)χ茜虢淌谥委熢l(fā)性肝癌的方劑進(jìn)行用藥規(guī)律分析，一定程度上契合了周珉教授對(duì)于該病病機(jī)演變規(guī)律及治療原則的認(rèn)識(shí)，同時(shí)體現(xiàn)了其治療該病標(biāo)本兼顧、用藥輕靈、養(yǎng)肝護(hù)肝的特色。

3.1 清熱化濕，健脾養(yǎng)陰貫穿始末 根據(jù)本文數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，用藥頻次及藥物組合出現(xiàn)頻次較高的藥物多數(shù)歸為清熱解毒、祛濕化痰、健脾益氣養(yǎng)陰等范疇，周珉教授常強(qiáng)調(diào)“有是證，但用是藥”，上述數(shù)據(jù)結(jié)果反映了其對(duì)于該病“濕熱痰毒、氣陰兩傷”的病機(jī)認(rèn)識(shí)。周教授認(rèn)為，濕熱為該病核心病理因素，多數(shù)原發(fā)性肝癌由病毒性肝炎發(fā)展而來，經(jīng)歷了典型的肝炎-肝硬化-肝癌三部曲，病毒性肝炎發(fā)病病因即為感染濕熱疫毒之邪氣，邪蘊(yùn)肝臟，導(dǎo)致氣血瘀滯，繼而發(fā)展為腫瘤；另外，部分患者平素飲食不節(jié)，嗜食肥甘厚味及酒水，或過度勞倦，脾運(yùn)失健，釀生痰濕，郁而化熱，濕熱釀毒從而化生腫瘤。濕邪傷脾，肝病及脾，脾失健運(yùn)，同時(shí)熱毒耗傷氣陰，上述病理演變導(dǎo)致“濕熱痰毒、氣陰兩傷”的復(fù)合病機(jī)，因此，清熱化濕、健脾養(yǎng)陰治療應(yīng)貫穿疾病始末。

周珉教授在治療腫瘤時(shí)尤其注重中焦脾胃功能的固護(hù)，因脾為后天之本，一方面，營(yíng)衛(wèi)之氣的生成有賴于脾胃受納腐熟運(yùn)化等生理功能，正如“有胃氣則生，無胃氣則死”，若脾胃虛弱，胃納減少，體內(nèi)水谷精微生成不足，則營(yíng)衛(wèi)之氣生成匱乏，無法保持機(jī)體正常營(yíng)養(yǎng)，難以維持機(jī)體正常生理功能；同時(shí)脾又是氣機(jī)升降的樞紐，若脾轉(zhuǎn)輸功能失司，亦可致全身臟腑氣機(jī)失于調(diào)暢，不利于癌毒等病理因素的清除；最后，由于濕熱痰邪為該病核心病理因素，脾運(yùn)正常則可祛痰除濕，杜絕“生痰之源”，有利于病情恢復(fù)。因此周珉教授常以四君子湯合二陳湯作為基礎(chǔ)方來健脾益氣化痰，用以維持中焦脾胃的正常生理功能。

3.2 標(biāo)本兼顧，病證結(jié)合 原發(fā)性肝癌病理性質(zhì)屬本虛標(biāo)實(shí)，“本虛”主要以氣陰兩傷為主，病位主要在肝脾，治療上要求調(diào)養(yǎng)肝脾，益氣養(yǎng)陰，而“標(biāo)實(shí)”主要集中在濕熱、痰、毒、氣滯、血瘀等方面，治療上應(yīng)清熱化濕、祛痰攻毒、行氣化瘀等。而臨床上患者表現(xiàn)各異，多證雜合，虛實(shí)兼夾，周教授認(rèn)為應(yīng)評(píng)估正邪虧盛的趨勢(shì)，標(biāo)本兼顧，權(quán)衡治之，辨證治療的同時(shí)結(jié)合辨病治療，深入對(duì)疾病的認(rèn)知以提高療效。參考巴塞羅那（BCLC）分期標(biāo)準(zhǔn)[4]，依據(jù)機(jī)體一般狀況、肝功能代償情況、肝臟腫瘤大小個(gè)數(shù)、大血管侵犯情況及有無肝外轉(zhuǎn)移，將原發(fā)性肝癌西醫(yī)治療分為早期外科手術(shù)切除、局部消融，中晚期TACE、靶向治療及終末期對(duì)癥支持治療。周教授認(rèn)為，部分中晚期患者腫瘤較大，但一般情況較好，脾胃功能及肝功能良好，此時(shí)邪氣較盛，但正氣虧損尚不明顯，可著重攻邪，加強(qiáng)抗腫瘤治療，常用半枝蓮、白花蛇舌草、仙鶴草、澤漆、腫節(jié)風(fēng)、薏苡仁、酢漿草、山慈菇、貓爪草、白僵蠶、鱉甲、制天南星、蜈蚣、全蝎、莪術(shù)、丹參等，主以清熱化濕、祛痰散結(jié)、行氣化瘀等治法，輔以健脾護(hù)胃、養(yǎng)陰柔肝治療。部分患者是在肝癌手術(shù)切除后就診，腫瘤已經(jīng)切除，毒邪趨勢(shì)已弱，而術(shù)后患者正氣虧虛較著，主要表現(xiàn)為氣血虧虛、氣陰耗傷或脾胃虛弱等，此時(shí)宜扶助正氣治療，待正氣恢復(fù)后適當(dāng)輔以清熱化濕、解毒散結(jié)等藥物預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)?；蚧颊哂赥ACE治療后就診，或正在口服靶向藥治療，或已處于疾病終末期，此時(shí)正氣虧損嚴(yán)重，加之藥毒損傷，多數(shù)患者一般情況差，伴有乏力、納差、嘔吐癥狀及肝功能失代償并發(fā)癥如腹水、黃疸、出血等表現(xiàn)，治療上應(yīng)暫緩或酌予攻邪，宜加強(qiáng)益氣養(yǎng)陰、健脾益胃、疏肝柔肝等治法，恢復(fù)脾胃功能，治療并發(fā)癥，恢復(fù)正氣，以圖緩治，盡量改善患者生活質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期。

3.3 肝體嬌柔，藥宜輕靈 周珉教授基于多年臨證經(jīng)驗(yàn)及對(duì)于肝臟生理病理的認(rèn)識(shí)，提出“肝既為剛臟，又為嬌柔之臟”的觀點(diǎn)，用于指導(dǎo)臨床實(shí)踐，從該文數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)規(guī)律亦可窺見其理論特色。肝為剛臟，喜條達(dá)、惡抑郁，肝病時(shí)往往表現(xiàn)為“肝用太過”，原發(fā)性肝癌為邪毒蘊(yùn)積于肝臟，導(dǎo)致肝氣郁滯，故出現(xiàn)脅痛不適、性情急躁等癥狀，治療上喜用柴胡、郁金、姜黃、香附等疏肝理氣；肝為柔臟，肝體柔軟，肝臟具有陰柔、柔和之性，濕熱邪毒耗傷肝陰，致肝失柔和，所以治療肝病“非柔潤(rùn)不能調(diào)和”，在疏肝理氣或化痰散結(jié)治療時(shí)，一方面用藥避免過度溫燥，另一方面，配合柔肝養(yǎng)陰藥物，如南沙參、北沙參、麥門冬、天門冬、白芍、炙鱉甲等，使肝體得柔，肝氣自疏；同時(shí)，肝又為嬌臟，肝臟質(zhì)地嬌嫩脆弱，易被邪侵，包括各種外邪及內(nèi)邪均易傷肝，周教授認(rèn)為肝病用藥宜輕不宜重，宜少不宜多，宜和不宜伐，宜柔不宜剛。而肝癌為復(fù)合病邪致病，且多由慢性肝炎及肝硬化發(fā)展而來，肝臟受損嚴(yán)重，此時(shí)治療用藥應(yīng)輕靈平和，宜用溫和、和緩之藥，針對(duì)腫瘤進(jìn)行攻伐治療時(shí)，化痰散結(jié)、行氣化瘀治療不宜過用久用峻猛剛燥之品，清熱解毒不可過度苦寒，攻邪應(yīng)不忘保肝護(hù)肝，剛?cè)嵯酀?jì)。

4 結(jié)論

數(shù)據(jù)挖掘?qū)τ趥鞒忻现嗅t(yī)經(jīng)驗(yàn)、總結(jié)名老中醫(yī)思想及治療疾病規(guī)律具有一定的應(yīng)用價(jià)值。本文通過中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)探討周珉教授治療原發(fā)性肝癌用藥規(guī)律并結(jié)合其臨床經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)原發(fā)性肝癌以“濕熱痰毒、氣陰兩傷”為基礎(chǔ)病機(jī)，“清熱化濕、健脾養(yǎng)陰”治則貫穿治療始末。同時(shí)，根據(jù)疾病不同發(fā)展階段及治療措施，做到標(biāo)本兼顧、病證結(jié)合，用藥輕靈，注重柔肝護(hù)肝，以達(dá)到改善患者生活質(zhì)量、延緩疾病進(jìn)展的目的。