電刺激小腦頂核和奧拉西坦及尼莫地平對卒中后非癡呆性認(rèn)知障礙患者不同認(rèn)知領(lǐng)域的影響研究

米小昆，史健，劉輝，王嬌蘭，崔鵬，韓穎

卒中后非癡呆性認(rèn)知障礙（post-stroke cognitive impairment with no dementia，PSCI-ND）是指腦卒中后出現(xiàn)認(rèn)知功能損害但未達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。由于該人群處于早期認(rèn)知損害，因此具有治療價(jià)值［1］。電刺激小腦頂核（cerebellar fastigial nucleus electrical stimulation，F(xiàn)NS）、奧拉西坦及尼莫地平在臨床上常用于血管性癡呆（VD）的治療，但上述治療在改善PSCI-ND不同認(rèn)知領(lǐng)域的作用目前罕見報(bào)道。本研究采用蒙特利爾認(rèn)知功能評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評估患者各個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域，觀察3種方法對PSCI-ND患者不同認(rèn)知領(lǐng)域的影響，以期為臨床治療提供指導(dǎo)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2013年1月—2017年9月河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的PSCI-ND患者96例，其中男63例，女33例；年齡65～80歲，平均年齡（72.8±5.6）歲。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字分組法將患者分為3組，分別為FNS組、奧拉西坦組、尼莫地平組，每組各32例。兩組性別、年齡、MoCA評分、受教育年限比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)討論通過，患者同意并簽署知情同意書。

1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2017年《卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識》［2］關(guān)于PSCI-ND概念描述，設(shè)定納入標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）6個(gè)月內(nèi)發(fā)生腦卒中；（2）臨床出現(xiàn)認(rèn)知障礙癥狀，簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分在正常范圍，MoCA評分＜26分；（3）Hachinski缺血量表（HIS）評分≥7分；（4）視力和聽力足以接受神經(jīng)心理學(xué)測試；（5）依據(jù)MoCA測驗(yàn)［3］，至少評估4個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域—視空間與執(zhí)行功能、注意力、語言能力、記憶力，診斷必須依據(jù)基于基線的認(rèn)知功能減退的假設(shè)和至少1個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域受損。工具性日常生活能力可正?；蜉p度受損，但應(yīng)獨(dú)立于運(yùn)動(dòng)/感覺癥狀。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）存在其他性質(zhì)的腦部疾?。ǘ喟l(fā)性硬化、腦部腫瘤等）；（2）存在其他原因所致認(rèn)知障礙，如阿爾茨海默病（AD）、路易體癡呆等；（3）既往抑郁癥病史，或存在乙醇、藥物濫用或依賴史〔診斷依據(jù)《診斷與統(tǒng)計(jì)手冊：精神障礙》（DSM-Ⅳ）〕；（4）不能依從研究程序。

1.2 方法

1.2.1 試驗(yàn)流程 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，F(xiàn)NS組患者行FNS，1次/d，療程30 d；奧拉西坦組給予奧拉西坦（商品名：歐來寧，石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司）口服，0.8 g/次，3次/d，療程30 d；尼莫地平組給予尼莫地平（商品名：尼膜同，德國拜耳公司）口服，30 mg/次，3次/d，療程30 d。各組在治療前后均行經(jīng)顱多普勒（TCD）檢查。FNS操作及評分均由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師完成，同時(shí)監(jiān)測各種不良反應(yīng)，并記錄。

表1 3組基線資料比較Table 1 Comparison of basic information among three groups

1.2.2 FNS 應(yīng)用腦循環(huán)治療儀（重慶醫(yī)療設(shè)備公司，型號CMS-100）行FNS。電極粘貼在雙側(cè)乳突區(qū)。模式調(diào)節(jié)于2，強(qiáng)度22～32 mT。操作頻次為：1次/d，時(shí)間控制在 30～45 min。

1.2.3 MoCA評分［3］MoCA評定的認(rèn)知相關(guān)領(lǐng)域主要包括：視空間與執(zhí)行功能、注意力、語言能力、命名、抽象能力、記憶力、定向力。既往有研究認(rèn)為命名與語言能力相關(guān)［4］，故本次試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)中將命名和語言能力兩項(xiàng)分值總和代表語言能力。測試的基本原則是在安靜的環(huán)境下，患者無抑制性心理，意識清楚。完成MoCA測試大約需要10 min。量表總分30分，正常值為≥26分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)；治療前后的比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組治療前后不同認(rèn)知領(lǐng)域評分比較 治療前，3組視空間與執(zhí)行功能、注意力、語言能力、抽象能力、記憶力、定向力評分及MoCA總分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，3組注意力、語言能力、抽象能力、記憶力、定向力評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；3組視空間與執(zhí)行功能評分、MoCA總分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中，奧拉西坦組和尼莫地平組視空間與執(zhí)行功能評分、MoCA總分低于FNS組，尼莫地平組MoCA總分低于奧拉西坦組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

FNS組治療后視空間與執(zhí)行功能、注意力、語言能力、記憶力、定向力評分及MoCA總分高于治療前；奧拉西坦組治療后視空間與執(zhí)行功能、注意力、語言能力、記憶力評分及MoCA總分高于治療前；尼莫地平組治療后語言能力及記憶力評分高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.2 不良反應(yīng) FNS組2例（6.2%）出現(xiàn)不良反應(yīng)，電極接觸點(diǎn)局部可見輕度充血性丘疹；奧拉西坦組3例（9.4%）出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為與藥物相關(guān)的輕度失眠；尼莫地平組3例（9.4%）出現(xiàn)不良反應(yīng)，表現(xiàn)為血管性頭痛。所有不良反應(yīng)停止治療后可緩解或消失。3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1.000）。

表2 3組患者治療前后MoCA評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of MoCA scores among 3 groups before and after treatment

表2 3組患者治療前后MoCA評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of MoCA scores among 3 groups before and after treatment

注：與治療前比較，aP＜0.05；與FNS組比較，bP＜0.05；與奧拉西坦組比較，cP＜0.05

組別 例數(shù) 視空間與執(zhí)行功能 注意力 語言能力 抽象能力 記憶力 定向力 MoCA總分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后FNS組 32 3.07±0.58 3.70±0.75a4.03±1.13 4.53±1.04a4.37±1.10 4.53±1.97a1.80±0.41 1.87±0.35 4.13±0.73 4.47±0.73a4.83±0.83 5.10±0.84a22.23±1.52 24.20±1.63a奧拉西坦組 32 3.03±0.61 3.23±0.57ab3.93±1.11 4.20±1.21a4.33±1.03 4.63±0.93a1.63±0.56 1.67±0.55 3.87±0.73 4.33±0.76a5.17±0.79 5.27±0.78 21.97±1.81 23.33±1.67ab尼莫地平組 32 3.30±0.75 3.27±0.69b3.87±0.90 3.87±0.94 4.20±0.81 4.33±0.80a1.80±0.48 1.73±0.52 3.93±1.01 4.07±0.94a5.00±0.64 5.07±0.74 22.10±1.58 22.33±1.60bc F值 1.484 4.475 0.191 2.908 0.240 0.860 1.180 1.350 0.827 1.867 1.440 0.550 0.197 9.811 P值 0.207 0.011 0.828 0.052 0.772 0.661 0.278 0.239 0.429 0.143 0.205 0.551 0.818 ＜0.001

3 討論

血管性認(rèn)知障礙（VCI）是從輕度認(rèn)知損害到癡呆的一組異質(zhì)性綜合征，其潛在病因是某種形式的腦血管疾病，最終表現(xiàn)為認(rèn)知障礙。卒中后認(rèn)知障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）將腦卒中事件后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的各種類型認(rèn)知障礙明確區(qū)分，是VCI的一種亞型［1］。PSCI突出認(rèn)知障礙與腦卒中事件之間的前后關(guān)聯(lián)，對其進(jìn)行早期識別和管理至關(guān)重要。PSCI根據(jù)病情進(jìn)展程度又分為PSCI-ND和卒中后癡呆（post-stroke dementia，PSD）［2-3］。其中PSCI-ND因其認(rèn)知障礙程度較輕，干預(yù)后可極大提高患者的生存質(zhì)量，對預(yù)防和后期康復(fù)發(fā)揮決定性的作用［5-7］。故本研究選取PSCI-ND患者作為研究對象，依據(jù)2017年《卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識》［2］的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定了納入標(biāo)準(zhǔn)。一項(xiàng)研究提示PSCI-ND患者5年生存率為75%，PSD患者5年生存率僅為39%，PSCI-ND患者1.5年病死率為8%，而PSD患者1.5年病死率高達(dá)50%［5］。因伴有認(rèn)知障礙的腦卒中患者在康復(fù)和預(yù)防上的困難，其預(yù)后遠(yuǎn)比無認(rèn)知障礙患者差。腦卒中患者在出院時(shí)均要進(jìn)行認(rèn)知功能評估，主要的認(rèn)知測試內(nèi)容至少包括4方面：視空間與執(zhí)行功能、注意力、語言能力、記憶力［2，8］。由于命名中樞位于優(yōu)勢半球的枕葉和顳葉交界區(qū)，主要是Brod-mann 37區(qū)及21區(qū)、22區(qū)的后部，其損傷會(huì)引起命名性失語，故本試驗(yàn)將此項(xiàng)與語言能力合并統(tǒng)計(jì)為語言能力。相對于PSD患者明顯的認(rèn)知功能減退，PSCI-ND患者應(yīng)至少有1個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域受損，常累及工具性日常生活能力，但是進(jìn)行上述評估時(shí)需排除運(yùn)動(dòng)和感覺障礙導(dǎo)致的上述功能下降［1］。對于評估方式的選擇，目前無統(tǒng)一要求的測量工具，經(jīng)典的評估方式是采用認(rèn)知功能評估量表，常采用MMSE，而MoCA因重視執(zhí)行功能的檢測，靈敏度和特異度均較高［2，9］。本研究將MoCA的亞項(xiàng)在治療前后進(jìn)行了比較，進(jìn)一步明確3種療法對不同認(rèn)知領(lǐng)域的影響。

鈣通道阻滯劑對VCI具有潛在的益處，目前，在眾多藥物中，尼莫地平是最早通過大樣本雙盲研究證實(shí)的對VCI可能有效的藥物，并在多個(gè)治療指南和專家共識中被推薦（Ⅲ級證據(jù)，C級推薦）［2］。本研究中尼莫地平組用藥30 d時(shí)檢測MoCA總分無顯著改變，但MoCA亞項(xiàng)評分卻顯示治療后患者的語言能力和記憶力有所增高?？梢?，尼莫地平對PSCI-ND的認(rèn)知功能存在影響，可能由于這種改善不全面且較輕微，在統(tǒng)計(jì)多項(xiàng)亞項(xiàng)評分時(shí)未能顯示。試驗(yàn)中出現(xiàn)的不良反應(yīng)停藥后很快緩解，考慮其內(nèi)在原因與擴(kuò)張血管有關(guān)。

另一類藥物通過改善神經(jīng)元的電生理活動(dòng)和細(xì)胞的代謝來促進(jìn)認(rèn)知的改善，這一類藥物最早被稱為促智藥物。奧拉西坦是其中的最新一代藥物，其通過改善神經(jīng)后電位及增加磷脂酞膽堿和磷脂酞乙醇胺的合成改善學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知能力［10］。這也是本研究選取奧拉西坦的原因。本研究發(fā)現(xiàn)，奧拉西坦能夠改善PSCI-ND患者的MoCA總分。分項(xiàng)比較顯示，奧拉西坦提高認(rèn)知功能主要表現(xiàn)在對視空間與執(zhí)行功能、注意力、語言能力、記憶力的改善。少數(shù)患者發(fā)生失眠，與藥物藥理作用有關(guān)，停藥后可緩解。

FNS可通過生物仿生電流，對小腦頂核產(chǎn)生刺激，從而加大其在腦保護(hù)方面發(fā)揮的作用。而且，F(xiàn)NS還可以通過提高自主神經(jīng)活性、抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞過度增生等發(fā)揮改善腦功能的作用［11］。本研究證實(shí)，F(xiàn)NS可提高PSCI-ND患者的MoCA總分，并且除抽象能力之外，其余亞項(xiàng)評分在治療后均有提高，提示FNS對PSCI-ND患者認(rèn)知功能的改善是多方面的。治療中不良反應(yīng)與個(gè)體敏感度及電流刺激有關(guān)，停止治療后均可緩解。但FNS操作較復(fù)雜、費(fèi)時(shí)，降低了患者的依從性。

另外，本研究進(jìn)一步比較了FNS、奧拉西坦、尼莫地平三者在改善PSCI-ND患者認(rèn)知功能方面的不同。發(fā)現(xiàn)FNS對視空間與執(zhí)行功能方面的改善優(yōu)于其他兩組，PSCI-ND患者常表現(xiàn)執(zhí)行功能下降，其可能與運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)易化有關(guān)。而FNS對神經(jīng)元完整性的維護(hù)，有效地提高了患者的執(zhí)行功能。3組的不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，均較安全。

3種治療方法對PSCI-ND患者認(rèn)知領(lǐng)域產(chǎn)生了不同的影響，可能為臨床針對性治療提供借鑒。由于受條件所限，本研究樣本量較小，不同治療方式對PSCI-ND患者不同認(rèn)知領(lǐng)域的影響，依靠大樣本、多中心、長時(shí)間的前瞻性研究得出的結(jié)果將更為準(zhǔn)確，這也是今后VCI研究的方向和目標(biāo)之一。