探究鉀離子通道與腫瘤的關(guān)系

封彩云 趙菊梅

【摘要】鉀離子通道是一種特殊的蛋白質(zhì)孔道，具有調(diào)節(jié)細胞功能的作用。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞上具有多種鉀離子通道，和腫瘤的發(fā)生進展關(guān)系密切。本文首先介紹了鉀離子通道的結(jié)構(gòu)和類型，然后分析了鉀離子通道和腫瘤細胞增殖、凋亡的關(guān)系，以供參考。

【關(guān)鍵詞】鉀離子通道;腫瘤細胞;增殖;凋亡;關(guān)系;影響

在細胞膜上的離子通道中，鉀離子通道分布廣、種類多，不僅影響細胞膜電位的形成，還和激素水平、基因表達、細胞增殖、細胞凋亡密切相關(guān)。近年來，隨著分子生物學進一步發(fā)展，研究鉀離子通道成為一個熱點。結(jié)合相關(guān)研究成果，使用鉀離子通道阻滯劑，可以抑制腫瘤細胞增殖，但作用機制尚不清晰。深入了解鉀離子通道的結(jié)構(gòu)和特征，能為腫瘤的防治提供科學依據(jù)。

1鉀離子通道的結(jié)構(gòu)和類型

鉀離子通道存在于細胞膜上，自身結(jié)構(gòu)比較復雜，在不同細胞中的功能也不同。根據(jù)結(jié)構(gòu)的不同，鉀離子通道主要分為3個類型：一是電壓門控式鉀離子通道Kv，含有6個跨膜區(qū)單孔;二是內(nèi)向整流式鉀離子通道Kir，含有2個跨膜區(qū)單孔三是鈣離子激活式鉀離子通道Kca，含有4個跨膜區(qū)雙孔。

1.1Kv鉀離子通道

在哺乳動物中，Kv鉀離子通道家族龐大，在細胞膜復極化、調(diào)節(jié)靜息電位上具有突出作用。Kv鉀離子通道共計有12個亞家族，分別是Kvl～Kvl2，具體如下：①Kvl亞家族包括7個成員;②Kv2亞家族包括3個成員;③Kv3亞家族包括4個成員;④Kv4亞家族包括3個成員。其中，Kvl、Kv4亞家族，可形成功能性的鉀離子通道;Kv5～Kv9亞家族則和Kvct構(gòu)成異聚體，可以調(diào)節(jié)通道功能，促進鉀離子表達。

1.2Kir鉀離子通道

Kir鉀離子通道分為4個家族：①經(jīng)典通道Kit2②GTP結(jié)合蛋白激活通道Kit3③ATP依賴通道Kirl、Kit4④ATP敏感性通道Kir6。

1.3Kca鉀離子通道

根據(jù)生物學特征、阻滯劑敏感性的不同，Kca鉀離子通道分為三種：①高電導通道BKCa，a亞單位是從哺乳動物、果蠅中克隆得到，通過和β亞單位結(jié)合，從而形成不同的通道，包括β1～β4。②中電導通道IKCa，以人類IKCa為例，是由1個離子區(qū)、6個跨膜區(qū)組成，其中編碼基因位于19號染色體。③低電導通道SK，和人類IKCa的結(jié)構(gòu)類似，也是由1個離子區(qū)、6個跨膜區(qū)組成，包括SKl～SK3。

2鉀離子通道和腫瘤細胞增殖的關(guān)系

2.1Kv對腫瘤細胞增殖的影響

在多個腫瘤細胞膜上，均有Kv表達。有學者研究顯示，在前列腺癌細胞中，低侵襲性、高侵襲性細胞均表達Kv。采用MTT法，可見Kv阻滯劑會降低AT-2細胞的增殖速度，因此Kv是前列腺癌細胞增殖中不可缺少的要素。結(jié)合相關(guān)實踐，分析Kvl.1鉀離子通道的特異性阻滯劑，對MCF-7細胞增殖的影響，結(jié)果顯示：lnm0l/L阻滯劑，對細胞增殖的抑制率為20%;10nm0l/L阻滯劑，對細胞增殖的抑制率為30%。

2.2Kca對腫瘤細胞增殖的影響

顱腦腫瘤細胞中廣泛存在BK通道，例如腦膜瘤細胞、神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞，隨著細胞膜去極化，鈣離子濃度升高，此時會激活BKCa。有學者研究顯示，采用全細胞電壓鉗法，對人神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤進行研究，參數(shù)設置如下：鉗制電壓為0mV，去極化測試電壓為-100mV～+100mV，間隔時間為5s，刺激時程為400ms，能引出BK通道電流。使用BK通道開放劑根皮素，可以顯著降低細胞遷移速率。分析其原因，可能是使用BK通道開放劑后，導致鉀離子外流，此時膜電位下降，鈣離子進入細胞內(nèi)，會提高細胞內(nèi)的鈣離子水平，繼而影響細胞遷移。

2.3KATP對腫瘤細胞增殖的影響

ATP敏感性鉀離子通道KATP，最早是在豚鼠心肌細胞上發(fā)現(xiàn)，此后在骨骼肌細胞、胰腺p細胞、平滑肌細胞、腦部神經(jīng)細胞中，均可見KATP。有學者研究指出，使用全細胞電壓鉗，可見MCF-7細胞也存在KATP，會對細胞周期產(chǎn)生調(diào)控作用。在人膀胱癌細胞中，KATP會影響細胞增殖，原因在于KATP阻滯劑對鉀離子電流產(chǎn)生抑制作用，可避免細胞周期通過G1期，繼而阻止細胞增殖。

2.4通道電流對腫瘤細胞增殖的影響

改變鉀離子通道電流，會影響腫瘤細胞的增殖，但作用機制尚不明確。部分學者認為，改變鉀離子通道電流后，會調(diào)整膜電位，此時鈣離子內(nèi)流，因營養(yǎng)物質(zhì)含量增加，最終影響腫瘤細胞的增殖。也有學者的研究中，利用熒光指示劑測定細胞內(nèi)的鈣離子濃度，結(jié)果顯示鉀離子通道阻滯劑的應用，會阻礙鈣離子內(nèi)流，導致細胞周期從G1期轉(zhuǎn)變?yōu)閟期，因此認為Kv是通過調(diào)整鈣離子的內(nèi)流，來影響細胞的增殖。另外部分學者的研究中，改變鉀離子電流，會導致細胞體積變化，尤其是細胞內(nèi)和DNA合成相關(guān)的蛋白濃度改變，繼而影響細胞增殖。

結(jié)合具體案例，國外學者以小鼠為研究對象，利用10mm0l/L鉀離子通道阻滯劑四乙胺，對神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞進行阻斷，結(jié)果顯示細胞體積增大15.4%，增殖抑制率為17.5%。由此可見，是細胞體積變化，引起細胞增殖變化，且兩者具有反比關(guān)系，和細胞膜電位沒有關(guān)聯(lián)。分析作用機制，一是隨著細胞體積變化，和細胞周期相關(guān)的蛋白表達也發(fā)生變化;二是細胞體積變化后，細胞骨架的排列順序也會改變，繼而影響蛋白激酶、磷酸酶的功能作用。

2.5通道抑制劑對腫瘤細胞增殖的影響

鉀離子通道抑制劑，會對腫瘤細胞的增殖產(chǎn)生影響，分析其調(diào)控作用，包括兩個方面：第一，細胞外信號。以生長因子為例，會影響細胞基因的表達，首先細胞外信號會激活轉(zhuǎn)錄因子，然后轉(zhuǎn)錄因子對DNA轉(zhuǎn)錄進行激活或抑制，導致細胞周期和增殖發(fā)生變化。第二，細胞內(nèi)信號。以細胞增值周期調(diào)控蛋白為例，隨著蛋白活性變化，會影響細胞調(diào)控作用，信號通路組分改變后，細胞增殖可能失控，繼而出現(xiàn)癌變。結(jié)合臨床實踐，使用藥物阻斷鉀離子通道，是治療多種癌癥的有效手段，可以抑制癌細胞增殖，例如乳腺癌、前列腺癌、肺小細胞癌等。

3鉀離子通道和腫瘤細胞凋亡的關(guān)系

細胞凋亡的生理過程比較復雜，可以簡單認為是細胞主動自殺，分析其生化特征，就是DNA分子降解為核苷酸片段。其中，ERKs在細胞的增殖、生存、分化上具有關(guān)鍵作用，線粒體是氧化物的來源之一，而氧化物又能激活ERK通路。在線粒體膜上，KATP通路開放劑二氮嗪，可去極化膜電位，產(chǎn)生可逆性的呼吸鏈，釋放出細胞色素c，然后和Apaf-1、procaspase分子結(jié)合后，就會形成凋亡復合體，繼而引起細胞凋亡。隨著醫(yī)療技術(shù)進步，對凋亡分子的研究更加深入，通過腫瘤細胞凋亡，是治療腫瘤的有效手段。鉀離子通道抑制劑，可對靶細胞產(chǎn)生毒性作用，繼而誘導細胞凋亡。相關(guān)研究表明，腫瘤細胞凋亡過程中，不論是細胞皺縮、DNA裂解，還是死亡相關(guān)酶激活，均會消耗一定鉀離子。

4結(jié)語

綜上所述，從組成結(jié)構(gòu)來看，鉀離子通道主要分為Kv、Kir、Kca三種類型，在不同細胞組織中的功能作用也不同。文中結(jié)合以往研究成果，分析了鉀離子通道和腫瘤細胞增殖的關(guān)系，探討了鉀離子通道對腫瘤細胞凋亡的影響，希望為腫瘤的防治提供科學依據(jù)。

（通訊作者：趙菊梅）