離體組織聲學特性對高強度聚焦超聲劑量學預測的影響

劉歡，劉繼輝，李發(fā)琪，劉雅璐，郭成斌

重慶醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程學院/省部共建國家重點實驗室培育基地—重慶市超聲醫(yī)學工程重點實驗室/重慶市生物醫(yī)學工程學重點實驗室/重慶市微無創(chuàng)醫(yī)學協(xié)同創(chuàng)新中心，重慶400016

前言

近年來高強度聚焦超聲（High Intensity Focused Ultrasound,HIFU）手術(shù)的應用越來越廣泛，已被應用于子宮肌瘤、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌等良惡性實體腫瘤的臨床治療［1］。聚焦超聲的主要作用機制是將體外低強度超聲能量匯聚到體內(nèi)靶區(qū)組織，使其在較短時間內(nèi)產(chǎn)生高溫高熱，從而使靶區(qū)組織瞬時溫升到65 ℃以上，達到消融目標組織的目的［2］。HIFU 治療的目的是消融靶區(qū)組織，組織受熱導致的蛋白質(zhì)變性和凝結(jié)必然會涉及組織性質(zhì)的改變，使輸入的聲波波前失真，影響HIFU 治療聲場和溫場的分布，組織蛋白質(zhì)的變化可能會引起彈性變化和耗散過程中的變化，從而改變吸收。

有證據(jù)表明組織損傷形成過程中聲學吸收和衰減都發(fā)生變化［3］。Clarke等［4］研究蛋白質(zhì)凝固對聲衰減的影響，發(fā)現(xiàn)在加熱過程中，衰減系數(shù)會發(fā)生變化。鑒于此原因，對組織的主要物理過程和相關(guān)物理特性（包括聲吸收、聲速和衰減）較好的理解及量化在超聲治療中的作用是不可忽略的［5］。因此，需要在HIFU治療過程中，建立組織聲學特性（聲速、聲衰減）隨溫度變化的模型，該模型可以作為在特定的治療條件下組織聲學特性參數(shù)變化選擇的相關(guān)依據(jù)。本研究分別從聲速和聲衰減與溫度的變化關(guān)系這兩個方面闡述HIFU治療過程中，組織聲學特性的變化規(guī)律，以期為HIFU治療劑量學預測提供參考依據(jù)。

1 組織聲學特性變化的理論依據(jù)

在聚焦超聲的實際應用中，通過吸收高強度聚焦的超聲波束來加熱靶區(qū)組織，局部溫升速率由聲束強度和組織聲學特性決定：超聲吸收和衰減系數(shù)、比熱和組織密度等。由于聚焦超聲的目的是病變的產(chǎn)生，必然會涉及組織特性的改變，在給定時間觀察到的組織變化程度是時間-溫度的函數(shù)。組織蛋白質(zhì)的變化可能會引起彈性變化和耗散過程中的變化，從而改變吸收和衰減特性。

對于整個組織的變性，可能涉及幾種蛋白質(zhì)的變化，每種都有其自身的溫度依賴性，觀察到的變化由相應速率常數(shù)k 控制［6］。在最低溫度下產(chǎn)生凝結(jié)的蛋白質(zhì)占主導地位，這些變化近似遵循指數(shù)行為［4］：其中，C1( 0 )為加熱前初始蛋白質(zhì)濃度；C1(t)為初始未變性蛋白質(zhì)隨時間t的函數(shù)；C2(t)為加熱后的產(chǎn)物濃度隨時間t的函數(shù)；k1為變化的速率常數(shù)，通過實驗中溫度變化決定；τ為時間常數(shù)，τ=k-1。假設：蛋白質(zhì)濃度C1(t)、C2(t)對衰減做出貢獻為a1C1(t)、a2C2(t)。隨著輻照開始，凈衰減量a1C1( 0 )—＞a1C1(t)+a2C2(t)；如果a2C2(t)＞(＜)a1C1(t)，衰減相應增加或減少；如果只是C1—＞C2，變化自加熱開始時立即開始，并且當C1全部變?yōu)镃2時，將漸進接近最大值或飽和值a2C1( 0 )。

對于相應的速率常數(shù)，目前描述速率常數(shù)相關(guān)性的模型主要有兩個，即熱效應劑量模型CEM43 ℃［7］和Arrhenius 熱損傷模型［8］，均為加熱過程中時間-溫度的復雜函數(shù)。這兩種模型已被證實可以準確預測體內(nèi)熱損傷。

（1）Arrhenius熱損傷模型為：

其中，△E是反應的激發(fā)能；T是絕對溫度；R 是普適氣體常數(shù)；A是頻率因子。依據(jù)經(jīng)驗確定的值，溫度依賴性弱。

（2）熱劑量模型CEM43 ℃確定速率常數(shù)為：

其中，T(τ)是達到細胞壞死的溫度T的時間；t43表示在溫度T=43 ℃下產(chǎn)生壞死所需要的時間；R 為根據(jù)經(jīng)驗確定的常數(shù)。

相應的速率常數(shù)以及不同最終產(chǎn)物聲衰減的有效性可估計實際損傷短時間內(nèi)發(fā)生的變化。速率常數(shù)相關(guān)性模型常采用等效熱劑量模型CEM43 ℃［9］。衰減增加的初始速率足夠慢以至于病變形成可能不受這些變化的影響，但是在蛋白質(zhì)變性開始后，變化可能很快。Cameron［10］和Goss 等［11］仔細研究了組織衰減相關(guān)系數(shù)α，隨著溫度的升高和HIFU 熱消融的進行，大部分軟組織的衰減系數(shù)隨之增加，可作為組織聲學特性發(fā)生變化的一個依據(jù)。

2 離體肝組織聲速、聲衰減系數(shù)測量

超聲在生物組織中傳播，聲波能量會發(fā)生衰減，主要是由于組織對聲波的吸收和散射作用。聲散射源于組織的聲學特性不均勻，從而導致聲波入射方向的能量損失；聲吸收源于組織的粘滯作用將聲波的機械能轉(zhuǎn)化為組織的熱能，也是超聲熱療的主要機制。聲衰減系數(shù)表征了1 MHz的超聲波作用于特定生物組織在1 cm 的傳播距離聲能量的衰減量，衰減系數(shù)α的單位為Np?cm-1?MHz-1。

不同研究測得的聲衰減系數(shù)存在一定差異（表1）。為了選取常溫下，合適的初始聲速及聲衰減系數(shù)參數(shù)，前人已經(jīng)做了較多的相關(guān)研究，此部分主要對文獻中關(guān)于聲速、聲衰減的測量數(shù)據(jù)做一個簡要的文獻調(diào)研。調(diào)研結(jié)果顯示，離體組織室溫下超聲聲速基本穩(wěn)定，均值為（1 587.67±8.14）m/s。而測量的組織聲衰減值受頻率影響，且隨著超聲頻率增加，衰減系數(shù)增大；對于1 MHz的超聲波，室溫下測得的離體組織的衰減系數(shù)范圍為5.4～23.0 Np/m，波動較大。因此，本研究討論的聲衰減隨溫度變化模型的室溫初始衰減系數(shù)選擇為平均值8.95 Np/m。

3 組織聲學特性隨溫度變化的模型

組織聲學衰減的溫度-時間依賴性的表征對于優(yōu)化微創(chuàng)熱療治療的性能和潛在監(jiān)測至關(guān)重要。對于軟組織，聲衰減隨著加熱可增加到其標稱值的2～3倍。Zderic 等［28］觀察到在生物組織中，HIFU 治療組織中的衰減系數(shù)高于未治療組織中的衰減系數(shù)。Damianou等［9］測量加熱過程中的超聲衰減和吸收系數(shù)，指出聲衰減隨著熱劑量和溫度的對數(shù)線性增加，直到在基礎溫度下達到其值約2 倍的值，進一步加熱，聲衰減不再增加。Parmar 等［16］使用超聲傳輸成像系統(tǒng)監(jiān)測熱療后組織衰減變化情況，在加熱到75 ℃時，離體肝組織中的衰減增加了2.4倍。Garnier等［29］對不同組織的衰減系數(shù)曲線進行了測量，并進行了多項式逼近，發(fā)現(xiàn)在70 ℃時，衰減系數(shù)達到45 ℃的2.5 倍后不再變化。Zagzebski 等［27］通過定量超聲提供從頻率相關(guān)的反向散射信號得到組織的衰減，治療后的平均后向散射系數(shù)比正常組高3 倍。Prakash等［30］研究了組織聲學衰減的熱依賴變化的耦合模型，表明動態(tài)聲學衰減與等效熱劑量的對數(shù)呈線性增長關(guān)系，且達到初始衰減的2 倍后不再變化，這種溫度依賴性為HIFU 治療監(jiān)控提供了一種可能性。本研究根據(jù)上述文獻將組織的聲速、聲衰減系數(shù)隨溫度的變化情況，總結(jié)出一個變化模型，具體描述如圖1所示。

表1 聲速、聲衰減隨溫度變化的實驗數(shù)據(jù)Tab.1 Experimental data of sound velocity and sound attenuation changing with temperature

圖1 聲速、聲衰減隨組織溫度變化規(guī)律Fig.1 Sound velocity and sound attenuation varying with temperature

許多研究在消融過程中使用恒定的組織聲學衰減和吸收系數(shù)［31］，對于固定的功率和時間，由于降低聲穿透，與除加熱期間衰減增加的模型相比，消融尺寸更小。組織的導熱率隨著溫度而增加；在超過80°C 的溫度下，組織的熱導率比在37 ℃時其標稱值增加高達20%［32］。對于固定的功率和時間，由于降低了聲學穿透，相比與不考慮衰減增加的模型，衰減動態(tài)變化的模型預測了較小的消融區(qū)尺寸。

4 總結(jié)與展望

HIFU的臨床應用中，HIFU劑量投放問題一直是一個十分重要的問題。傳統(tǒng)的劑量預測使用恒定的組織衰減和聲速進行理論模擬，與實際相比，消融尺寸更小，有可能產(chǎn)生過度治療的風險，不利于治療的安全性。本研究考慮了組織聲學特性隨溫度的變化，分別從組織聲速和聲衰減這兩個方面著手，得到最佳的聲速和聲衰減隨溫度變化的模型，在HIFU劑量預測中考慮靶區(qū)組織的聲學特性的變化，使理論模擬更接近臨床實際應用情況，為臨床醫(yī)生的劑量投放提供一個理論參考。