氮唑駢綴的齊墩果酸衍生物的合成及其體外抗腫瘤活性研究

雷 蕾,徐陽榮,張建強,劉 智,王洪波,2,孟慶國

(1.煙臺大學(xué)藥學(xué)院分子藥理和藥物評價教育部重點實驗室, 山東省高校新型制劑與生物技術(shù)藥物研究協(xié)同創(chuàng)新中心, 山東 煙臺 264005; 2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室, 北京 100050)

齊墩果酸(oleanolic acid,OA, 圖1)為齊墩果烷型五環(huán)三萜類化合物, 以游離和成苷的形式廣泛分布于油橄欖、女貞、甘草、丁香、青葉膽、金龜蓮等植物. 具有抗菌[1-2]、抗炎[3-4]、降血糖[5-6]、肝保護[7-8]、抗腫瘤[9-12]及心臟保護[13]等生物活性. 近年來, 以O(shè)A為先導(dǎo)物的結(jié)構(gòu)修飾研究引起人們的密切關(guān)注.

2015年, 陳艷華等[14]在OA的C-28位羧基引入哌嗪結(jié)構(gòu)片段, 得到的化合物OA-7(圖2)對人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)、人宮頸癌細(xì)胞(Hela)和人肺腺癌細(xì)胞(A549)的抑制作用均優(yōu)于先導(dǎo)物OA, IC50與陽性對照藥物Gefitinib相當(dāng).

2015年, WEI等[15]合成了新型OA偶聯(lián)1,2,3-三唑衍生物, 化合物3t(圖2)的抗腫瘤活性最強, 能夠抑制多種腫瘤細(xì)胞的增殖, 對HT1080細(xì)胞的IC50值為3.51 μmol/L, 優(yōu)于氟尿嘧啶.

五元氮雜環(huán)可與生物體內(nèi)多種酶和受體相互作用,駢綴噻唑、三氮唑、四氮唑結(jié)構(gòu)片段的化合物通常具有一定的抗腫瘤活性. 在齊墩果酸母核單獨駢綴2-氨基噻唑或三唑結(jié)構(gòu)片段的化合物已有報道[16-18], 但同時在OA母核上駢綴噻唑和三唑, 以及僅綴合四氮唑片段的OA化合物未見文獻報道. 本文以O(shè)A為原料, 經(jīng)Corey氧化、α鹵代和Hantszch反應(yīng), 在齊墩果酸A環(huán)2,3位駢合2-氨基噻唑, 28位羧基經(jīng)SN2反應(yīng)修飾為炔丙酯, 進一步與各種取代芐基疊氮經(jīng)click反應(yīng), 合成出氮唑駢綴的目標(biāo)新化合物Q1—Q5(圖3).

圖1 齊墩果酸結(jié)構(gòu)

圖2 OA-7和3t的結(jié)構(gòu)

圖3 目標(biāo)物Q1—Q5的合成路線

齊墩果酸與氯乙腈經(jīng)SN2反應(yīng), 得到化合物5,5與疊氮鈉經(jīng)Click反應(yīng)得到化合物6,6與不同取代的溴芐經(jīng)SN2反應(yīng), 得到新化合物O1—O7(圖4), 采用MTT法對評價了新化合物的體外抗腫瘤活性, 豐富了該類化合物的結(jié)構(gòu)類型與抗腫瘤活性構(gòu)效關(guān)系.

1 實驗部分

1. 1 試劑與儀器

顯微熔點儀: 顯微熔點儀(WRS-1B); 核磁共振儀(Bruker VANCE-400), 瑞士布魯克公司; 質(zhì)譜儀(LCQ Fleet), Thermo Fisher Scientific公司; Multiskan Ascent型酶標(biāo)儀, Thermo Fisher Scientific公司; 所用藥品和試劑均為分析純.

圖4 目標(biāo)物O1—O7的合成路線

1. 2 化學(xué)合成

1.2.1 化合物1—4的合成 3-氧代齊墩果酸(1)的合成：1L反應(yīng)瓶, 加入300 mL 1,4-二氧六環(huán), 再加入齊墩果酸(10.00 g, 21.90 mmol), 攪拌至全溶, 加入PCC(11.80 g, 54.70 mmol), 室溫攪拌5 h. 加入35.00 mL亞硫酸鈉(4.20 g, 33.30 mmol)水溶液, 攪拌1 h, 傾入500.00 mL冰水中, 析出固體, 抽濾, 濾餅用適量水洗滌3次, 并用適量乙酸乙酯溶解, 依次用水、飽和食鹽水洗滌有機相, 無水硫酸鈉干燥, 過濾, 減壓濃縮, 硅膠柱層析得到1, 8.06 g, 白色粉末, 收率81.0%, 熔點218.5～220.7 ℃. 直接用于下步反應(yīng).

2-溴-3-氧代齊墩果酸(2)的合成： 50 mL反應(yīng)瓶, 加入22.00 mL乙酸, 再加入1(2.00 g, 4.4 mmol), 攪拌至全溶, 加入三溴化吡啶(1.55 g, 4.80 mmol), 室溫反應(yīng)6 h, 減壓濃縮, 剩余物用適量乙酸乙酯溶解, 并依次用飽和碳酸鈉溶液、水、飽和食鹽水洗滌, 無水硫酸鈉干燥, 過濾, 減壓濃縮, 得到2, 2.31 g淺黃色粉末, 收率98.4%. 直接用于下步反應(yīng).

齊墩果烷并[3.2-d]-(2-氨基)噻唑-12-烯-28-酸(3)的合成：50 mL反應(yīng)瓶, 加入20.00 mL無水乙醇, 再加入2(2.00 g, 3.80 mmol)和硫脲(572.00 mg, 7.90 mmol), 加熱回流10 h, 減壓濃縮, 殘余物用20.00 mL乙酸乙酯打漿30 min, 抽濾, 濾餅40 ℃真空干燥, 得到3, 0.98 g, 類白色粉末, 收率46.5%. 直接用于下步反應(yīng).

齊墩果烷并[3.2-d]-(2-氨基)噻唑-12-烯-28-酸炔丙酯(4)的合成： 50 mL反應(yīng)瓶, 加入20.00 mL DMF, 再依次加入3(0.50 g, 0.98 mmol)、碳酸鉀(0.13 g, 0.98 mmol)和炔丙溴(0.35 g, 2.90 mmol), 60 ℃反應(yīng)8 h. 降至室溫, 傾入100 mL 冰水中, 抽濾, 真空干燥, 得到4, 0.52 g, 類白色粉末, 收率96.8%. 直接用于下步反應(yīng).

1.2.2 齊墩果烷并[3.2-d]-(2-氨基)噻唑-12-烯-28-酸(1-取代三氮唑-5-)甲酯(Q1—Q5)的合成 齊墩果烷并[3.2-d]-(2-氨基)噻唑-12-烯-28-酸(1-鄰氰基芐取代三氮唑-5-)甲酯(Q1)合成：化合物4(200.00 mg, 0.36 mmol)溶于5.00 mL無水乙醇, 依次加入芐基疊氮(100.00 mg, 0.60 mmol)、五水合硫酸銅(37.00 mg, 0.15 mmol)和抗壞血酸鈉(18.00 mg, 0.09 mmol), 室溫反應(yīng)4 h, 減壓濃縮, 剩余物用乙酸乙酯溶解, 有機相依次用水、飽和食鹽水洗滌3次, 無水硫酸鈉干燥, 過濾, 減壓濃縮, 硅膠柱層析得到Q1,190.00 mg, 淺黃色粉末, 收率72.8%. mp: 137.3～139.5 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.50 (s, 1H, triazole-H), 7.36 ～ 7.33 (m, 3H, Ph-H), 7.26 ～ 7.23 (m, 3H, Ph-H,-NH2) 5.50 (d,J=4.0 Hz, 2H Ph-CH2-triazolyl), 5.27 (s, 1H, 12-H), 5.15 (d,J=2.0 Hz, 2H,-OCH2-triazoly), 2.82 (dd,J=8.0, 4.0 Hz, 1H, 18-H), 1.25 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.56 (s, 3H). HRMS: calcd for C42H55O2N6S [M+H]+707.410 17, found 707.413 42.

參照化合物Q1的合成方法, 制備Q2—Q5.Q2—Q5的外觀、總收率、熔點和1H NMR和HRMS數(shù)據(jù)如下.

Q2: 淺黃色粉末, 總收率28.1%, mp: 120.0～121.9 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.16 ～ 8.12 (d,J=6.0 Hz, 2H, Ph-H), 7.50 (s, 1H, triazole-H), 7.38 ～ 7.30 (m, 2H, Ph-H), 7.26 ～ 7.23 (brs, 2H,-NH2), 5.45 (d,J=6.6 Hz, 2H, Ph-CH2-triazolyl), 5.25 (t,J=3.4 Hz, 1H, 12-H), 5.14 (s, 2H,-OCH2-triazoly), 2.81 (dd,J=8.0, 4.0 Hz, 1H, 18-H), 1.23 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.11 (d,J=5.3 Hz, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.56 (s, 3H). HR-MS: calcd for C41H55N6O4S [M+H]+727.400 00, found 727.399 75.

Q3: 淺黃色粉末, 總收率26.8%, mp: 110.3～112.5 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.51 (s, 1H, triazole-H), 7.40 ～ 7.36 (m, 2H, Ph-H), 7.29 ～7.26 (m, 2H, Ph-H), 7.26 ～7.20 (brs, 2H,-NH2), 5.49 (d,J=4.0 Hz, 2H, Ph-CH2-triazolyl), 5.27 (s, 1H, 12-H), 5.17 (s, 2H,-OCH2-triazoly), 2.85 (dd,J=8.0, 4.0 Hz, 1H, 18-H), 1.25 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.15 (s, 3H),1.13 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.90 (s, 6H), 0.58 (s, 3H). HRMS: calcd for C41H54FN5O2S [M+H]+700.405 50, found 700.404 81.

Q4: 淺黃色粉末, 總收率26.8%, mp: 120.3～122.5 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.49 (s, 1H, triazole-H), 7.35 ～ 7.31 (m, 2H, Ph-H), 7.26 ～ 7.20 (m, 4H, Ph-H,-NH2), 5.47 (d,J=6.6 Hz, 2H, Ph-CH2-triazolyl), 5.26 (t,J=3.4 Hz, 1H, 12-H), 5.15 (s, 2H,-OCH2-triazoly), 2.83 (dd,J=8.0, 4.0 Hz, 18-H), 2.43 (d,J=15.4 Hz, 1H), 2.16 (s, 4H), 2.09 (d,J=7.5 Hz, 1H), 2.04 (d,J=3.6 Hz, 1H), 1.95 (d,J=3.7 Hz, 1H), 1.25 (d,J=1.4 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.12 (d,J=5.3 Hz, 6H), 0.91 (s, 3H), 0.88 (s, 6H), 0.58 (s, 3H). HR-MS: calcd for C41H55ClN5O2S [M+H]+716.375 95; found 716.373 83.

Q5: 淺黃色粉末, 總收率26.8%, mp: 112.6～115.2 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.50 (s, 1H, triazole-H), 7.35 ～ 7.31 (m, 3H, Ph-H), 7.26 ～ 7.20 (m, 3H, Ph-H,-NH2), 5.47 (d,J=6.6 Hz, 2H, Ph-CH2-triazolyl), 5.26 (t,J=3.4 Hz, 1H, 12-H), 5.15 (s, 2H,-OCH2-triazoly), 2.83 (dd,J=8.0, 4.0 Hz, 1H, 18-H), 1.25 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.12 (d,J=5.3 Hz, 6H), 0.91 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.58 (s, 3H). HR-MS: calcd for C41H55BrN5O2S [M+H]+761.322 05; found 762.321 31.

1.2.3 化合物5和6的合成 齊墩果烷-12-烯-28酸乙腈酯(5)的合成：100 mL反應(yīng)瓶, 依次加入50.00 mL DMF、齊墩果酸(5.00 g, 11.00 mmol)、氯乙腈(1.10 mL, 16.50 mmol)和碳酸鉀(2.20 g, 16.50 mmol), 室溫攪拌反應(yīng)4 h. 傾入碎冰中, 抽濾, 干燥. 硅膠柱層析得到5, 白色粉末, 5.01 g, 收率92.0%, 直接用于下步反應(yīng).

齊墩果烷-12-烯-28-酸-1H-四唑 (6)的合成：250 mL反應(yīng)瓶, 加入90.00 mL異丙醇和30.00 mL水, 再加入5(10.00 g, 20.20 mmol)、疊氮鈉(4.00 g, 60.60 mmol)和氯化鋅(5.00 g, 1.82 mmol), 回流反應(yīng)8 h. 降至室溫, 傾入碎冰中, 抽濾, 干燥. 硅膠柱層析得到6, 白色粉末, 9.36 g, 收率86.1%. 直接用于下步反應(yīng).

1.2.4 齊墩果烷-12-烯-28-酸(1-取代四氮唑-5-)甲酯(O1—O7)的合成 齊墩果酸(2-對氟芐基四唑-5)甲酯(O1)的合成：50 mL反應(yīng)瓶, 加入5.00 mL DMF, 再加入6(0.50 g, 0.93 mmol)、4-氟芐溴(0.26 g, 1.40 mmol)和碳酸鉀(1.92 g, 13.95 mmol), 室溫反應(yīng)4 h, 傾入碎冰中, 抽濾, 干燥. 硅膠柱層析,得到O1, 0.28 g, 收率44.7%.

O1: 白色粉末, 總收率35.4%, mp: 84.5～87.5 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.36～7.34 (m, 1H, Ph-H), 7.15 (d,J=8.0 Hz, 1H, Ph-H), 7.08～7.03 (m, 2H, Ph-H), 5.74 (s, 2H, Ph-CH2-tetrazolyl), 5.35～5.18 (m, 3H,-OCH2-tetrazolyl, 12-H), 3.20 (dd,J=8.0, 4.0 Hz, 1H, 3-H), 2.81 (dd,J=12.0, 4.0 Hz, 18-H), 1.25 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.63 (s, 3H); HRMS: calcd for C39H54FN4O2[M-OH]+629.422 53, found 629.420 34.

參照O1的合成方法, 合成O2—O7.O2—O7的外觀、總收率、熔點、1H NMR和HRMS數(shù)據(jù)如下.

O2: 白色粉末, 總收率33.5%, mp:87.4～89.2 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 (dd,J=8.0, 4.0 Hz,2H, Ph-H), 7.06 (t, J=8.0 Hz, 2H, Ph-H), 5.71 (s, 2H, Ph-CH2-tetrazolyl), 5.34～5.24 (m, 3H,-OCH2-tetrazolyl, 12-H), 3.20 (dd,J=8.0, 4.0 Hz, 1H, 3-H), 2.84 (dd,J=12.0, 4.0 Hz, 18-H), 1.25 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.63 (s, 3H); HRMS: calcd for C39H55FN4O3[M-OH]+629.422 53, found 629.420 56.

O3: 白色粉末, 總收率33.3%, mp: 66.2～70.4 ℃; HRMS: calcd for C39H55FN4O3[M-OH]+629.422 53, found 629.420 18.

O4: 白色粉末, 總收率33.9%, mp: 67.0～70.0 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.33 (dd,J=12.0, 8.0 Hz, 4H, Ph-H), 5.72 (s, 2H, Ph-CH2-tetrazolyl), 5.34～5.22 (m, 3H,-OCH2-tetrazolyl, 12-H), 3.20 (dd,J=8.0, 4.0 Hz, 1H, 3-H), 2.81 (dd,J=12.0, 4.0 Hz, 18-H), 1.25 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.61 (s, 3H); HRMS: calcd for C39H54O2N4Cl [M-OH]+629.420 18, found 645.390 61.

O5: 白色粉末, 總收率37.5%, mp: 77.3～79.0 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.43 (dd,J=8.0, 1.2 Hz, 1H, Ph-H), 7.32 (dt,J=7.2, 1.6 Hz, 1H, Ph-H), 7.28～7.26 (m, 1H, Ph-H), 7.17 (dd,J=8.0, 1.6 Hz, 1H, Ph-H), 5.91 (s, 2H, Ph-CH2-tetrazolyl), 5.37～5.22 (m, 3H,-OCH2-tetrazolyl, 12-H), 3.20 (dd,J=8.0, 4.0 Hz, 1H, 3-H), 2.81 (dd,J=12.0, 4.0 Hz, 18-H), 1.25 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.48 (s, 3H); HRMS: calcd for C39H54O2N4Cl [M-OH]+645.392 98, found 645.390 72.

O6: 白色粉末, 總收率35.6%, mp: 71.6～74.2 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.55～7.47 (m,2H, Ph-H), 7.32～7.22 (m, 2H, Ph-H), 5.71 (s, 2H, Ph-CH2-tetrazolyl), 5.35～5.24(m, 3H,-OCH2-tetrazolyl, 12-H), 3.20 (dd,J=8.0, 4.0 Hz, 1H, 3-H), 2.81 (dd,J=12.0, 4.0 Hz, 18-H), 1.25 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.48 (s, 3H); HRMS: calcd for C39H54O2N4Br [M-OH]+689.342 47, found 689.339 99.

O7: 白色粉末, 總收率32.3%, mp: 97.6～101.7 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.62 (d,J=8.0 Hz, 1H, Ph-H), 7.33～7.11 (m, 2H, Ph-H), 7.13 (d,J=8.0 Hz, 1H, Ph-H), 5.90 (s, 2H, Ph-CH2-tetrazolyl), 5.37～5.22 (m, 3H,-OCH2-tetrazolyl, 12-H), 3.20 (dd,J=8.0, 4.0 Hz, 1H, 3-H), 2.81 (dd,J=12.0, 4.0 Hz, 18-H), 1.25 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.48 (s, 3H); HRMS: calcd for C39H54O2N4Br [M-OH]+689.342 47, found 689.339 77.

2 體外抗腫瘤活性的測定

將對數(shù)生長期MKN-45、Hela、KB、MCF-7和C6腫瘤細(xì)胞, 用胰酶消化后, 配制成一定濃度的單細(xì)胞懸液. 根據(jù)細(xì)胞生長速度的差異, 按2 000～4 000個/孔接種于96孔板, 每孔加入細(xì)胞懸液100 μL. 24 h后, 加入濃度為10 μmol/L的化合物和順鉑, 以及相應(yīng)溶劑對照的完全培養(yǎng)基. 每孔加100 μL(DMSO終濃度<0.5%), 每組設(shè)3個平行孔, 于37 ℃繼續(xù)培養(yǎng)72 h后, 棄上清. 每孔加入100 μL含0.5 mg/mL MTT的完全培養(yǎng)基, 繼續(xù)培養(yǎng)4 h, 棄上清后, 每孔加入100 μL DMSO溶解MTT甲瓚沉淀, 微型振蕩器振蕩混勻后, 檢測各孔吸光度(absorbance,A), 以溶劑對照處理的腫瘤細(xì)胞為對照組, 用以下公式計算每種化合物作用下, 不同腫瘤細(xì)胞的抑制率(表1).

細(xì)胞抑制率=(1-給藥組平均A/對照組平均A)×100%.

3 結(jié)果與討論

3.1 目標(biāo)物的合成

3-氧代齊墩果酸(1)的合成是將齊墩果酸3位的羥基氧化成酮, 常用的氧化劑有瓊斯試劑和Corey氧化劑等. 實驗發(fā)現(xiàn), 瓊斯試劑反應(yīng)時間長, 產(chǎn)生雜質(zhì)較多, 而且鉻離子容易與產(chǎn)物絡(luò)和, 導(dǎo)致產(chǎn)物不純. 采用Corey氧化劑氧化, 反應(yīng)快, 雜質(zhì)少, 但是后處理萃取時產(chǎn)生大量絮狀物, 導(dǎo)致大量產(chǎn)物溶于水. 通過探索, 本研究改進了反應(yīng)條件和后處理方法, 用二氧六環(huán)為溶劑, 反應(yīng)完畢, 經(jīng)硅膠吸附抽濾, 將濾液緩慢滴加到冰水中, 析出固體,抽濾, 經(jīng)硅膠柱層析得到純品. 改進后的實驗操作更為簡便, 收率高于80%.

齊墩果烷并[3.2-d]-(2-氨基)噻唑-12-烯-28-酸(3)粗品含有較多小極性雜質(zhì),最早采用硅膠柱層析, 費時費力,后經(jīng)大量探索研究,采用乙酸乙酯打漿和重結(jié)晶, 簡化操作, 得到純品.

表1 濃度為10 μmol/L時, 候選化合物對5種腫瘤細(xì)胞的抑制率(n=3)

3.2 目標(biāo)物結(jié)構(gòu)表征

化合物Q1—Q51H NMR的主要特征峰:δ7.50附近的三唑氫質(zhì)子峰, 4個δ8.16～7.26的苯環(huán)氫, 1組δ7.26～7.20的氨基質(zhì)子峰, 2組δ5. 0以上的亞甲基質(zhì)子峰,δ5.26左右的12-H峰,δ2.80附近的18-H峰以及7個甲基質(zhì)子峰, 化合物O1、O2、O4—O71H NMR的主要特征峰: 低場區(qū)有4個苯環(huán)氫,δ5.90～5.70有1組亞甲基質(zhì)子單峰, 為與苯環(huán)和四唑相連的亞甲基質(zhì)子峰.δ5.37～5.22附近有3個氫質(zhì)子信號, 分別是與羧基和四唑相連的亞甲基質(zhì)子峰和12位的烯烴質(zhì)子峰.δ3.20為3位叔碳上的質(zhì)子峰,δ2.81為C18位叔碳質(zhì)子峰, 高場區(qū)有7個甲基質(zhì)子峰.

3.3 初步構(gòu)效關(guān)系

體外抗腫瘤活性篩選結(jié)果表明,部分目標(biāo)物體外抗腫瘤活性較齊墩果酸有所提高,其中硝基取代氮唑駢綴齊墩果酸衍生物Q2對多種腫瘤細(xì)胞具有一定的抑制作用,較鹵素取代氮唑駢綴齊墩果酸衍生物好.

4 結(jié) 論

在齊墩果酸A環(huán)2,3位駢合2-氨基噻唑, 同時在C-28位羧基引入三唑, 在OA的C-28位羧基引入四唑, 合成了12個氮唑駢綴的齊墩果酸新化合物. 采用HRMS、1H NMR確證結(jié)構(gòu). 以順鉑為陽性對照藥, 選擇人胃癌細(xì)胞MKN-45、人宮頸癌細(xì)胞Hela、人口腔表皮樣癌細(xì)胞KB、人乳腺癌細(xì)胞MCF-7和大鼠膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞等細(xì)胞作為試驗瘤株, 采用MTT法測定了目標(biāo)物的體外抗腫瘤活性. 結(jié)果表明, 濃度為10 μmol/L時, 目標(biāo)物體外抗腫瘤活性較齊墩果酸得到一定提高, 其中新結(jié)構(gòu)化合物Q2值得進一步研究.