1例伴高苯丙氨酸血癥的兒童急性壞死性腦病報道

李雪梅，吳 波，范文軒，李 東，張玉琴

(天津市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 300400)

急性壞死性腦病(acute necrotizing encephalopathy，ANE)是一種罕見、病情進(jìn)展迅速的急性重癥腦病，該病于1995年首先由MIZUGUCHI等[1]發(fā)現(xiàn)，根據(jù)臨床病理及影像學(xué)特點(diǎn)報道并命名。很多國家均有報道，好發(fā)于亞裔人群。該病起病急驟、進(jìn)展迅速、病情危重、病死率高、預(yù)后差。本文就本科救治的1例病例進(jìn)行分析，以提高對該病的早期識別、診斷及治療。

1 臨床資料

患兒為3歲女童，主因“發(fā)熱32 h，4 h內(nèi)抽搐4次，意識障礙2 h”于2019年3月6日收入本科?；純喝朐呵?2 h出現(xiàn)持續(xù)高熱，體溫最高升至41.7 ℃，予退熱劑后體溫難以降至正常；入院前12 h患兒出現(xiàn)嗜睡，表現(xiàn)為睡眠增多，偶有譫妄，但能辨認(rèn)人及進(jìn)行簡單對答；入院前4 h睡眠中間斷抽搐4次，表現(xiàn)為全身強(qiáng)直發(fā)作及左局灶泛化全身強(qiáng)直發(fā)作，持續(xù)約數(shù)秒至20 min緩解，抽時伴高熱；入院前2 h末次抽搐后出現(xiàn)意識障礙，表現(xiàn)為呼之不應(yīng)，無言語及活動。病程中有咳嗽，無喘息，無吐瀉，無皮疹。否認(rèn)外傷史、毒物及特殊藥物接觸史、相關(guān)疾病家族史、近期傳染病人接觸史。患兒既往身體健康，否認(rèn)既往抽搐病史、圍生期腦損害史，精神運(yùn)動發(fā)育適齡，否認(rèn)抽搐、智力低下等家族史。

入院查體:發(fā)育適齡，營養(yǎng)中等，內(nèi)科心肺腹查體無異常體征，Glasgow評分6分(睜眼1分，言語1分，運(yùn)動4分)，呼吸節(jié)律規(guī)整，無發(fā)紺，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑2 mm，對光反射存在，四肢肌張力略減低，腹壁反射(+)，雙側(cè)膝腱反射(+++)，余腱反射(++)，腦膜刺激征(-)，雙側(cè)巴氏征(+)。頭CT(3月6日)顯示雙側(cè)小腦半球，雙側(cè)基底節(jié)、丘腦、右額葉左頂葉多發(fā)低密度病變，見圖1。頭核磁共振成像(3月6日)顯示雙側(cè)額顳頂枕葉白質(zhì)區(qū)、雙側(cè)丘腦區(qū)、腦干及雙側(cè)小腦半球多發(fā)片狀長TI長T2信號影，雙側(cè)丘腦明顯腫脹，DWI序列可見雙側(cè)丘腦內(nèi)同心圓樣的混雜信號，見圖2。頭核磁共振成像(4月24日)顯示，各序列見雙側(cè)丘腦區(qū)腫脹明顯減輕，腦溝加深，腦室增寬，腦萎縮明顯，見圖3。床旁腦電圖示各導(dǎo)彌漫性低波幅快波，雙側(cè)枕區(qū)為主少量1.5～3.0 Hz中波幅δ波活動，左右大致對稱，刺激后未見明顯變化。腦脊液常規(guī)紅細(xì)胞計數(shù)429×106/L，白細(xì)胞計數(shù)3×106/L，多個核細(xì)胞 1.0，單個核細(xì)胞2.0;血生化、出凝血變化見表1、2；腦脊液病原學(xué)檢查陰性；血及腦脊液寡克隆區(qū)帶(-)、副腫瘤相關(guān)抗體(-)、水通道蛋白4(AQP4)抗體(-)，抗髓鞘堿性蛋白(MBP)抗體(-)、抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)抗體(-)；血氨 31 μg/dL；痰甲型流感病毒核酸檢測弱陽性，余病原學(xué)檢查均陰性。血遺傳代謝病篩查示高苯丙氨酸血癥，尿篩查示高苯丙氨酸血癥，發(fā)現(xiàn)苯丙氨酸和苯丙氨酸代謝產(chǎn)物[苯乙酸(PA)、2-羥基苯乙酸(2HPA)、苯丙氨酸解氨酶(PLA)、苯丙酮酸(PPA)]在尿中排泄量超出正常范圍?；驒z查示患兒存在PAH基因變異，12q23 NM-000277.1 Exon 11 c.1197A>Tp(Va1399=)為雜合致病變異，父親未檢測到，母親為雜合攜帶。

患兒入院后持續(xù)高熱，頻繁抽搐伴意識障礙進(jìn)行性加重，出現(xiàn)顱高壓癥，積極予甘露醇等聯(lián)合降顱壓、止驚，奧司他韋抗病毒，甲強(qiáng)龍沖擊聯(lián)合丙種球蛋白免疫支持，營養(yǎng)神經(jīng)，保護(hù)多臟器等對癥治療。入院后36 h患兒出現(xiàn)中樞性呼吸衰竭，予氣管插管支持治療；住院第6天患兒意識稍改善，自主呼吸可，予拔管撤機(jī)；住院12 d患兒Glasgow評分10分，繼續(xù)予小劑量甲強(qiáng)龍抗炎，止驚、改善肌張力，營養(yǎng)神經(jīng)、低苯丙氨酸飲食、加強(qiáng)呼吸道管理等治療；住院19 d患兒意識逐漸恢復(fù)，認(rèn)知功能改善；住院26 d轉(zhuǎn)入康復(fù)科行康復(fù)訓(xùn)練治療；在康復(fù)科治療2個月后患兒能簡單言語并正確對答，四肢肌張力明顯增高，四肢肌力恢復(fù)至Ⅳ級。T1WI、T2WI、Flair、DWI序列見雙側(cè)丘腦區(qū)腫脹明顯減輕，腦溝加深，腦室、腦室增寬，腦萎縮明顯，見圖3。

圖1 頭CT影像學(xué)變化(2019-03-06)

圖2 頭核磁共振成像變化(2019-03-06)

圖3 頭核磁共振成像變化(2019-04-24)

表1 血生化變化

-：無數(shù)據(jù)

表2 出凝血變化

2 討 論

ANE是罕見的急性暴發(fā)的重癥腦病，多表現(xiàn)為感染后出現(xiàn)持續(xù)高熱、頻繁抽搐并迅速進(jìn)展為意識障礙甚至死亡，影像上伴有顱內(nèi)多發(fā)對稱性病灶，以雙側(cè)丘腦對稱性壞死病變?yōu)樘卣?，好發(fā)于6～18個月嬰幼兒，多為冬春季，無明顯性別差異[2]。目前病因分析與病原感染及宿主自身基因變異相關(guān)。感染病原包括病毒(甲型流感病毒、乙型流感病毒、皰疹病毒-6、單傳皰疹病毒、輪狀病毒、寨卡病毒等)、支原體等，本例患兒急性起病，病原檢查發(fā)現(xiàn)痰甲型流感病毒核酸檢測弱陽性。有學(xué)者研究認(rèn)為，RNABP2基因錯誤表達(dá)在家族性和復(fù)發(fā)病例中扮演重要角色，而CPT2基因變異可通過降低酶的活性而致ANE發(fā)生率增加[3-5]。本例患兒血遺傳代謝病篩查中發(fā)現(xiàn)高苯丙氨酸血癥，基因檢查存在PAH基因變異，12q23 NM-000277.1 Exon 11 c.1197A>Tp(Va1399=)為雜合致病變異，父親未檢測到，母親為雜合攜帶，分析患兒一過性血苯丙氨酸升高與患兒PAH基因?yàn)殡s合攜帶相關(guān)，在機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)時苯丙氨酸羥化酶活性減低，致高苯丙氨酸血癥。

患兒在ANE早期出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酸肌酶、降鈣素原及白細(xì)胞介素-6明顯升高，急性期后降至正常，與文獻(xiàn)報道相符，考慮為病毒感染后致機(jī)體過度免疫表達(dá)，產(chǎn)生炎癥分子風(fēng)暴致腦血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起彌漫性腦水腫，甚至出血、壞死[6-7]。故急性期予積極丙種球蛋白免疫治療聯(lián)合甲強(qiáng)龍沖擊治療抑制急性期免疫反應(yīng)對疾病早期治療是有效的。

患兒在3月6日的頭CT、核磁共振成像情況與文獻(xiàn)報道相符[8-9]。故早期行頭核磁檢查發(fā)現(xiàn)病灶，對于及時確診ANE尤為重要。

ANE須與瑞氏綜合征、急性播散性腦脊髓炎、亞急性壞死性腦脊髓病、中毒性休克綜合征、流行性乙型腦炎、Wernick腦病、亞急性壞死性腦病、中毒、溶血尿毒綜合征等疾病鑒別?；純喝朐汉蟊O(jiān)測血糖無減低，血氨正常，乳酸正常，病原學(xué)檢查只發(fā)現(xiàn)甲型流感病毒感染，否認(rèn)毒物接觸史，血常規(guī)監(jiān)測無血小板減少及貧血。

有研究發(fā)現(xiàn)，ANE患者中出現(xiàn)腦干損傷、發(fā)病時的休克狀態(tài)、年齡大于48個月、腦脊液蛋白大于600 mg/L、血小板小于100×109/L會影響預(yù)后[10]。故應(yīng)重視發(fā)病早期及發(fā)病過程中對危險因素監(jiān)測。

ANE目前一線治療是免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素免疫治療[11]。免疫球蛋白2 g/kg分2～5 d使用，而糖皮質(zhì)激素多用甲強(qiáng)龍 30 mg·kg-1·d-1沖擊治療3～5 d 后逐漸減量。另降顱壓、止驚、改善呼吸衰竭、亞低溫保護(hù)腦組織、改善能量代謝等對癥支持治療亦尤為重要。同時建議急性期后早期康復(fù)治療，改善患者預(yù)后。

AHE起病急驟，病死率高，預(yù)后差，存活者多遺留嚴(yán)重后遺癥，臨床工作者應(yīng)對有持續(xù)高熱、抽搐及意識障礙患者提高警惕，早期完善頭核磁檢查，做到早期診斷及治療，同時監(jiān)測危險因素，早期康復(fù)訓(xùn)練以改善患者預(yù)后。