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    胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤8例臨床及病理特征分析*

    2019-04-26 02:52:40郭慶喜盧子劍劉祖平孫興旺
    重慶醫(yī)學(xué) 2019年13期
    關(guān)鍵詞:核分裂組織化學(xué)內(nèi)分泌

    劉 云,郭慶喜,盧子劍,馮 健,石 敏,劉祖平,孫興旺△

    (1.西南醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,瀘州 646000;2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院病理科,瀘州 646000;3.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科,瀘州 646000)

    胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(PNEN)是一類罕見的腫瘤,在所有胰腺腫瘤中所占比率較低(1%~2%)[1],近幾年其發(fā)病率和患病率呈上升趨勢。根據(jù)WHO(2017)內(nèi)分泌腫瘤的新分級標(biāo)準(zhǔn),PNEN分為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(PNET,包括G1、G2、G3級)、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(PNEC)和胰腺混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(PMi-NEN)[2]。該病缺乏特征性的臨床表現(xiàn),病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確,臨床上容易誤診。本文旨在探討PNEN的臨床病理特點(diǎn),提高臨床病理診斷的準(zhǔn)確性。

    1 資料與方法

    1.1一般資料 收集2005年1月至2018年1月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院PNEN病例為研究對象,排除僅接受活檢而未接受腔內(nèi)切除或標(biāo)準(zhǔn)胰腺切除的病例。參照WHO(2017)內(nèi)分泌腫瘤的新分級標(biāo)準(zhǔn),對該組8例病例進(jìn)行重新評估分級,并整理其臨床、影像及病理資料?;颊呒凹覍僦橥?。

    1.2方法 標(biāo)本均由10%中性福爾馬林固定,再進(jìn)行石蠟包埋、切片、HE染色,免疫組織化學(xué)采用EnVision法染色。所用抗體CgA、NSE購自廣州深達(dá)生物制品技術(shù)有限公司,Syn、CD56、CK19、TP53購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司,Ki-67、RB1、ATRX購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司,DAXX購自西格瑪奧德里奇上海貿(mào)易有限公司。評估Ki-67陽性率時(shí),在核標(biāo)記最強(qiáng)區(qū)域至少計(jì)數(shù)500個(gè)細(xì)胞的陽性百分比,且計(jì)數(shù)方法使用“對打印圖像進(jìn)行手動(dòng)計(jì)數(shù)”法[2];ATRX和DAXX的內(nèi)部陽性對照為淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞或基質(zhì)細(xì)胞等非腫瘤細(xì)胞的核陽性染色,出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中明確核表達(dá)時(shí)定義為陽性,細(xì)胞質(zhì)染色被定義為非特異性染色[3]。本研究中臨床分期主要參考改良ENETS分期[4]。

    2 結(jié) 果

    2.1臨床特征 8例PNEN患者,男4例,女4例;年齡15~62歲,中位數(shù)45歲。2例屬于功能性腫瘤,出現(xiàn)反復(fù)腹瀉、低血糖等激素分泌異常引起的臨床綜合征;6例屬于無功能性腫瘤,多無癥狀或因出現(xiàn)腹痛、腹脹、乏力等癥狀時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。3例位于胰頭部,2例位于胰體尾部,3例位于胰尾部。8例均行手術(shù)治療,術(shù)后均未進(jìn)行放、化療。本組病例8例行CT檢查,均檢出病灶,平掃多表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀稍低密度或等密度影,其中3例伴有囊腫形成,該區(qū)域呈低密度或高低密度混雜影,增強(qiáng)CT示動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化,靜脈期強(qiáng)化同正常胰腺;5例同時(shí)行腹部B超檢查,4例發(fā)現(xiàn)胰腺病灶,檢出率為80.0%;2例同時(shí)行MRI檢查,均檢出病灶。例1、2為PNET G1級,例3~6為PNET G2級,例7、8為PNEC,見表1、圖1。

    2.2病理特征

    2.2.1眼觀 腫瘤外觀均為灰白、灰黃色的實(shí)性或囊實(shí)性結(jié)節(jié),最大徑1.5~10.0 cm,中位數(shù)6.0 cm。5例與周圍胰腺組織分界清楚,3例分界欠清,均可見包膜,其中5例包膜完整。4例腫瘤切面質(zhì)軟,4例質(zhì)稍硬;2例切面有出血壞死,見表1。

    2.2.2鏡檢 顯微鏡下8例腫瘤均可見厚薄不一的纖維包膜,間質(zhì)有豐富的血竇。PNET G1級腫瘤細(xì)胞由大小、形態(tài)較一致小圓細(xì)胞構(gòu)成,呈梁狀、帶狀或腦回狀生長,有“器官樣”排列特點(diǎn),染色質(zhì)呈細(xì)顆粒狀,核質(zhì)比例小,核分裂象少見;PNEC腫瘤細(xì)胞大小不一,呈實(shí)體性生長,核質(zhì)比例大,核大而深染或呈空泡狀,核仁明顯,核分裂象多見,并見出血及壞死改變;PNET G2級鏡下特點(diǎn)介于二者之間,腫瘤細(xì)胞排列方式多樣,有梁索狀、假菊形團(tuán)狀、腦回狀、腺泡狀、實(shí)體性等,偶見核分裂象。8例腫塊均未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,3例可見血管、神經(jīng)侵犯,見表1、圖2。

    A:動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化,伴有囊變形成;B:靜脈期強(qiáng)化同正常胰腺

    圖1 PNEN的增強(qiáng)CT表現(xiàn)(箭頭示)

    2.2.3免疫表型 8例病例中CgA陽性率87.5%(7/8),Syn陽性率75.0%(6/8),未出現(xiàn)CgA、Syn同為陰性的病例。NSE陽性率為87.5%(7/8)。CD56陽性率為87.5%(7/8),CD56在PNET中表達(dá)較好,在PNEC中表達(dá)較差。ATRX陽性率87.5%(7/8),僅有1例PNET G2級腫瘤ATRX蛋白表達(dá)缺失,該病例預(yù)后較差,術(shù)后4個(gè)月出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移,21個(gè)月死亡,DAXX均為陽性。TP53陽性率12.5%(1/8),僅1例PNEC陽性,該病例術(shù)后生存期為3個(gè)月。RB1均為陽性,無蛋白表達(dá)缺失病例。EMA、PCK、CK、CD10、CD99、AAT等抗體標(biāo)記在部分病例中可見陽性,見圖2。

    2.3隨訪 8例中7例獲得隨訪,隨訪時(shí)間10個(gè)月至4年,中位數(shù)30個(gè)月,4例出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,其中2例為PNET G2級,2例為PNEC;其余患者均未見轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā),見表1。

    表1 8例PNEN患者的臨床資料、生物學(xué)行為及隨訪

    A:PNET G1級腫瘤細(xì)胞排列呈梁狀、帶狀,HE染色;B:PNET G2級腫瘤細(xì)胞排列呈假菊形團(tuán)狀、梁索狀,HE染色;C:PNEC腫瘤細(xì)胞排列呈實(shí)體性,細(xì)胞異型性顯著,核分裂象多見,HE染色;D:多數(shù)腫瘤細(xì)胞CgA彌漫陽性表達(dá),EnVision染色法;E:ATRX陽性,EnVision染色法;F:ATRX陰性,淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞或基質(zhì)細(xì)胞等非腫瘤細(xì)胞核表達(dá)為內(nèi)部陽性對照,EnVision染色法

    圖2 PNEN的病理形態(tài)及免疫表型(×400)

    3 討 論

    神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤遍布全身各部位,約2/3見于胃腸道和胰腺[5]。PNEN與胃、腸部位的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NEN)有許多相同的病理和生物學(xué)特征,但它們的發(fā)病機(jī)制和治療都有差異,因此需要將PNEN分開討論。根據(jù)有無臨床癥狀,PNEN可以分為兩大類:功能性和無功能性,二者在形態(tài)學(xué)上并無差異。前者包括胰島素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、生長抑素瘤、血管活性腸肽瘤等,具有因異常激素分泌導(dǎo)致的臨床綜合征;后者多因偶然檢查或出現(xiàn)局部壓迫癥狀而發(fā)現(xiàn)。無功能性腫瘤在PNEN中所占比例為50%~80%[6],且ZHANG等[7]回顧性分析我國人群中的大多數(shù)的胃、腸、胰部位的NEN是屬于無功能性的。本組功能性腫瘤患者2例(25.0%),無功能患者6例(75.0%),與國內(nèi)外報(bào)道一致。

    病理組織學(xué)特點(diǎn)和免疫表型是PNEN確診的主要依據(jù)。大多數(shù)的PNEN屬于高分化[8](分為G1、G2、G3級),多為單發(fā)、邊界清楚的小結(jié)節(jié)(約50%<1.5 cm),鏡下腫瘤細(xì)胞大小、形態(tài)較一致,形似胰島細(xì)胞,排列呈梁狀、腺泡狀、管狀、假菊形團(tuán)狀,染色質(zhì)呈細(xì)顆粒狀,核分裂象少見,核輕至中度異型。低分化的腫瘤體積通常較大(中位直徑4 cm),分界欠清,鏡下腫瘤細(xì)胞小或中等大,多排列成巢或彌漫片狀,核深染,有顯著異型性,核質(zhì)比例增大,核分裂象多見,常伴壞死。免疫組織化學(xué)既能輔助確診,又可作為組織學(xué)分級依據(jù)。CgA是目前診斷PNEN最特異性的免疫組織化學(xué)指標(biāo),其陽性程度取決于分泌顆粒的數(shù)目,部分分化差的PNEN或者標(biāo)本固定不當(dāng)時(shí)可能為陰性;Syn是一種跨膜糖蛋白,敏感性高,特異性較CgA差,不受分泌顆粒數(shù)目的影響,對于診斷分泌顆粒較少或低分化的PNEN優(yōu)于CgA,故常與CgA聯(lián)合應(yīng)用;其他對診斷有參考價(jià)值的神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)還有CD56、NSE等。本組病例中CD56在PNET中表達(dá)較好,在PNEC中表達(dá)較差,這與隋燕霞等[9]研究一致。Ki-67是NEN病理分級的重要依據(jù),可作為胃、腸、胰部位NEN的預(yù)后指標(biāo)[10]。

    WHO(2017)內(nèi)分泌腫瘤的新分級標(biāo)準(zhǔn)引入一組高分化G3級胰腺腫瘤(PNET G3級),PNET G3級和PNEC在男性中更為常見,與本研究相符,二者的鑒別成為難點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)部分PNET G3級存在PNET G1/G2的成分,推測可能由G1/G2級逐漸發(fā)展而來[11]。PNET G3級和PNEC的遺傳背景、治療和預(yù)后均有差異,鑒別二者至關(guān)重要,目前尚缺乏明確的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn),Ki-67和核分裂象也不能準(zhǔn)確區(qū)分這兩種病理實(shí)體。有研究發(fā)現(xiàn)免疫組織化學(xué)指標(biāo)ATRX、DAXX、TP53、RB1可輔助鑒別,暗示PNEN的遺傳背景。TP53、RB1基因在PNEC中更易發(fā)生突變,為分化不良的標(biāo)志,免疫組織化學(xué)提示蛋白表達(dá)異常,即p53陽性,RB1陰性;ATRX/DAXX蛋白表達(dá)缺失存在于40%的PNET中,不存在于PNEC中[2,11-13]。本組病例中僅1例PNEC出現(xiàn)TP53表達(dá)異常,1例PNET G2級出現(xiàn)ATRX陰性,與上述文獻(xiàn)一致。本研究局限性在于病例數(shù)太少,還需在較大臨床研究中得到進(jìn)一步證實(shí),ATRX、DAXX、TP53、RB1有望成為鑒別PNET G3級和PNEC的常規(guī)免疫組織化學(xué)指標(biāo),并推廣到其他部位的NEN中。

    診斷PNEN時(shí)需注意與其他腫瘤相鑒別:(1)胰腺實(shí)性假乳頭瘤(SPTP)是一類罕見的外分泌型胰腺腫瘤,呈低度惡性,其組織來源不明,多發(fā)生于18~35歲的年輕女性,男性罕見。顯微鏡下腫瘤含有不同比例的實(shí)性、假乳頭狀和囊性區(qū)域[14],假乳頭區(qū)是腫瘤細(xì)胞圍繞纖維血管軸心形成的假乳頭狀特征性區(qū)域,囊性區(qū)域附近通??梢娕菽瓨蛹?xì)胞、膽固醇裂隙、異物巨細(xì)胞等退行性改變[15]。SPTP和PNEN在組織形態(tài)上有一些相似之處,尤其是當(dāng)SPTP的乳頭狀結(jié)構(gòu)不明顯時(shí)很難鑒別,需要行免疫組織化學(xué)來提高診斷的準(zhǔn)確性。免疫標(biāo)記β-catenin(核陽性)、Vimentin、CD10通常在SPTP中恒定表達(dá),部分腫瘤細(xì)胞Syn表達(dá)陽性,但CgA、E-cad一般為陰性[16-17],PAS染色陽性是SPTP的組織學(xué)特征之一,大約在5%的PNEN中可出現(xiàn)陽性[18],應(yīng)結(jié)合組織學(xué)特點(diǎn)及免疫組織化學(xué)指標(biāo)一起鑒別。(2)腺泡細(xì)胞癌腫瘤細(xì)胞排列呈腺泡狀、梁索狀,易與PNEN混淆,主要區(qū)別在于腺泡細(xì)胞癌的胞漿呈顆粒狀,核仁明顯且鮮紅。細(xì)胞核特征不明顯時(shí)需結(jié)合免疫組織化學(xué)進(jìn)行鑒別,腺泡細(xì)胞癌主要陽性表達(dá)的免疫標(biāo)記有BCL10、CK-pan、胰蛋白酶及其他胰酶,應(yīng)注意腺泡細(xì)胞癌可少量表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物[19]。除了與上述兩種胰腺腫瘤鑒別外,還應(yīng)鑒別的腫瘤有:胰母細(xì)胞瘤、腎透明細(xì)胞癌、低分化管狀腺癌、上皮樣胃腸間質(zhì)腫瘤及胰腺轉(zhuǎn)移性腫瘤。

    PNEN均有惡性潛能,手術(shù)是最常見的干預(yù)措施,其他治療方式還有化療、靶向治療及生物治療等,其中生物和靶向治療是目前研究的熱點(diǎn),生物治療對于控制功能性PNEN的臨床癥狀效果顯著。PNEN的生存期總體來說較其他胰腺腫瘤更長,患者的5年生存率為30%~40%[7]。PNEN最容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的部位是肝臟,本組病例中4例發(fā)生了肝轉(zhuǎn)移,其中2例為PNET G2級,2例為PNEC。臨床上預(yù)測患者預(yù)后主要根據(jù)Ki-67指數(shù)、核分裂象、功能狀態(tài)和TNM分期,然而PNEN的生物學(xué)行為個(gè)體差異很大,在個(gè)體水平預(yù)測患者預(yù)后仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。ATRX/DAXX蛋白表達(dá)與預(yù)后的相關(guān)性爭議較大,二者在腫瘤中表達(dá)缺失是相互排斥的。本組病例中1例ATRX陰性病例生存期僅3個(gè)月,預(yù)后較其他病例差。已有多項(xiàng)研究顯示,ATRX/DAXX蛋白表達(dá)缺失,總體生存期縮短,并且還可能與驅(qū)動(dòng)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)[3,20-22];但有兩項(xiàng)研究得出ATRX/DAXX蛋白表達(dá)缺失,總體生存期延長[23-24],這可能與研究對象中高級別腫瘤所占比例過高或免疫組織化學(xué)陽性判定標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。CHOU等[3]在一項(xiàng)非選擇性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn),當(dāng)ATRX/DAXX缺失時(shí),總體生存期縮短,將ATRX和DAXX分別進(jìn)行分析時(shí),ATRX缺失仍然可以預(yù)測總體生存期縮短,但DAXX缺失時(shí)對預(yù)后的影響不明顯,故ATRX更有望成為PNEN的獨(dú)立預(yù)后因素。

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