腎性貧血的診斷與治療進展

盧冠解

【中圖分類號】R242 【文獻標識碼】A 【文章編號】1005-0019（2019）08--01

腎性貧血是 CKD最常見的并發(fā)癥之一，也是影響 CKD 患者預(yù)后的重要危險因素，血液透析 （HD） 患者中更為常見[1]。腎性貧血是導(dǎo)致 CKD 進展、心血管并發(fā)癥、增加死亡率的重要危險因素，大多數(shù) CKD 患者早期即可出現(xiàn)貧血[2]，且隨腎功能下降貧血發(fā)生率不斷上升。因此改善 CKD 患者的貧血狀況具有重要的臨床意義，腎性貧血的治療一直都是全球關(guān)注的焦點。本文就腎性貧血的診斷及治療進展做如下綜述。

1 腎性貧血的診斷與檢測

1.1 貧血的診斷

在診斷腎性貧血時需要酌情考慮海拔高度對血紅蛋白 （Hb） 的影響。WHO推薦的貧血診斷標準海平面水平地區(qū)成年人男性 Hb <13.0 g/dl（130 g/L） 和女性 Hb < 12.0 g/dl（120 g/L）；低于 15 歲 CKD 患兒貧血的診斷標準為：0.5 ～ 5 歲者Hb < 11.0 g/dl（110 g/L），5 ～ 12歲者 Hb < 11.5 g/dl（115g/L），12～ 15 歲者 Hb < 12.0 g/dl（120 g/L）[3]。

1.2 貧血的檢測頻率

2012年 KDIGO 指南建議，無貧血病史的 CKD患者，CKD 1 ～ 2期者當臨床癥狀提示貧血時應(yīng)檢測 Hb 濃度，CKD 3 期者每年至少檢測 1 次，CKD4 ～ 5 期非透析者每年至少檢測 2次，CKD 5 期和透析患者至少每 3 個月檢測 1 次；有貧血病史的 CKD患者，不論是否使用 EPO 治療，CKD 3 ～ 5 期非透析和 CKD 5 期腹膜透析患者至少每 3 個月檢測 1 次，CKD 5 期血液透析患者至少每月檢測 1 次。

1.3 貧血治療前的檢測指標

貧血治療開始前應(yīng)檢測以下實驗室指標：Hb濃度、平均紅細胞體積 （MCV）、平均血紅蛋白量（MCH）、平均紅細胞血紅蛋白濃度 （MCHC）、白細胞計數(shù)及分類、血小板計數(shù)、網(wǎng)織紅細胞計數(shù)、血清鐵蛋白 （SF） 和血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度 （TSAT）。另外，檢測血清葉酸和血清維生素 B 12、骨髓穿刺和糞便隱血等檢查均有助于明確病因。ESRD 透析患者普遍存在微炎癥狀態(tài)，因此，2017 年《英國腎臟病協(xié)會腎性貧血實踐指南》建議在貧血治療前評估 C 反應(yīng)蛋白 （CRP） 水平[4]。

2 腎性貧血的治療

2.1 紅細胞生成刺激劑

2.1.1 重組人促紅細胞生成素 （rHu-EPO）

rHu-EPO是第一代ESA，是一種由腎臟分泌產(chǎn)生的激素，可與髓質(zhì)內(nèi)紅系干細胞的表面受體結(jié)合，刺激紅系干細胞增殖和分化rHu-EPO，皮下和靜脈給藥治療腎性貧血同樣有效。

《腎性貧血診斷和治療中國專家共識 （ 2014修訂版 ）》建議腎性貧血患者 rHu-EPO 初始治療劑量為50～100 IU/kg（每周3次）或10 000 IU（每周1次）；初始治療期間，使用劑量的調(diào)整為每月 1 次，Hb 未達目標值可每次增加 20 IU/kg（ 每周 3 次 ） 或 10 000 IU（ 每 2周 3 次 ）；在 Hb 接近130 g/L 時，劑量應(yīng)減少 25%，2周內(nèi) Hb 水平升高>10 g/L，劑量應(yīng)減少 25%[5]。

rHu-EPO 的常見不良反應(yīng)包括高血壓、癲癇、透析通路血栓、高鉀血癥、肌痛及輸液樣反應(yīng)、高鈣血癥以及過敏反應(yīng)等，少數(shù)情況下可出現(xiàn)由于 Hb 糾正過快或過高導(dǎo)致靜脈血栓形成。rHu-EPO 還有誘發(fā) EPO 抗體產(chǎn)生的可能，可導(dǎo)致純紅細胞再生障礙性貧血 （PRCA），其導(dǎo)致的貧血比腎性貧血更為嚴重。

2.1.2 新型紅細胞生成刺激蛋白

比起第一代 ESA，第二代 ESA 達依泊汀 α 唾液酸碳水化合物含量更為豐富，分子量更高，半衰期比rHu-Epo延長3倍（靜脈注射25 h，皮下注射48 h ），體內(nèi)活性增強。達依泊汀 α 的推薦劑量是每周2.25 g/kg，腎性貧血患者可每周注射 1 次或每 2周注射 1 次。達依泊汀 α 不良反應(yīng)與 rHu-EPO 相似，但PRCA 發(fā)生率很低。TREAT 研究結(jié)果顯示，達依泊汀 α 并不能減少終點事件的發(fā)生，卻有增加腦卒中事件的發(fā)生危險[6]。

2.1.3 持續(xù)性紅細胞生成素受體激動劑 （CERA）

CERA 被稱為第三代 ESA，是將一個 30 kD 多聚體整合入 EPO 分子產(chǎn)生的一種化學(xué)合成的持續(xù)性 EPO 受體激活劑，分子量是 EPO 的 2倍，CERA 與 EPO 受體親合力低、結(jié)合慢、分解快，體內(nèi)半衰期約為 130h，可每 2～ 4 周給藥 1 次。CERA代謝主要通過與 EPO 受體結(jié)合后，經(jīng)受體介導(dǎo)的細胞內(nèi)噬作用而消化，不會被血液透析所清除，也不受腎小球濾過功能的影響。由于 CERA 半衰期長，故其給藥間期可明顯延長，與 EPO 相比，其具有給藥次數(shù)少等優(yōu)勢。CERA 最常見的不良反應(yīng)為高血壓、頭痛、腹瀉、上呼吸道感染等。

2.2 鐵劑

慢性腎功能衰竭 （CRF） 患者均存在不同程度的貧血，雖然 rHu-EPO 的應(yīng)用明顯改善 CRF 患者的貧血狀態(tài)，但臨床仍有不少患者應(yīng)用足量 rHu-EPO 后，依然無法使 Hb 及 Hct 達標，這種現(xiàn)象稱為 EPO 低反應(yīng)性或抵抗，其最常見的原因是機體鐵缺乏 。鐵缺乏不僅影響骨髓造血，還會影響細胞代謝中很多重要的酶及輔酶的合成，從而對各系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響。CRF 伴貧血的患者給予鐵劑治療的目的就是為了達到和維持目標 Hb 水平。

患者存在以下情況時應(yīng)先補足鐵劑再開始 EPO 治療：

①血清鐵蛋白<100 μg/L ；

②轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度 （TSAT） < 20% ；

③低色素性紅細胞占全部紅細胞的比率> 10%。

臨床上鐵劑主要有口服與靜脈給藥兩種方式。非透析的 CKD 患者可先予口服鐵劑治療糾正缺鐵，推薦補充鐵元素一日 200 mg，治療 1 ～ 3 個月未達補鐵目標者改為鐵劑靜脈給藥。靜脈給藥的鐵劑主要有蔗糖鐵、右旋糖酐鐵和葡萄糖酸鐵等注射劑。與口服鐵劑相比，靜脈鐵劑能更好地改善貧血患者的鐵缺乏狀態(tài)，明顯改善貧血，但靜脈補充鐵劑有引起過敏反應(yīng)、加重心血管疾病和感染的風(fēng)險。

2.3 左卡尼汀 （ 左旋肉毒堿 ）

臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，部分 CKD 患者予充足的鐵劑和EPO 治療后貧血仍未糾正，而對其進行維持性 HD治療均出現(xiàn)不同程度的肉堿缺乏，貧血癥狀加重。左卡尼汀為抗氧化劑，可抑制 H 2O 2對 HK-2細胞的損傷，其機制可能與減少氧自由基生成、增強細胞抗氧化損傷能力、阻斷氧自由基介導(dǎo)的細胞凋亡有關(guān) ；此外，左卡尼汀還可調(diào)節(jié)細胞代謝相關(guān)酶的活性，改善缺氧狀態(tài)下細胞能量的代謝障礙，調(diào)節(jié)能量的供需平衡，為損傷狀態(tài)下細胞 DNA 的修復(fù)、蛋白質(zhì)的合成提供必需的能量，促進白蛋白的合成。

2.4 葉酸

葉酸由蝶啶、對氨基苯甲酸及谷氨酸的殘基組成的水溶性 B 族維生素，為機體細胞生長和繁殖所必需。葉酸缺乏時，DNA 合成減慢，但 RNA 合成不受影響。當攝入不足時，大多數(shù) CKD 患者可以保存葉酸平衡，但接受 EPO 治療患者，需額外補充葉酸。葉酸長期使用不良反應(yīng)包括畏食、惡心和腹脹等胃腸癥狀。

3 小結(jié)

腎性貧血的有效治療仍是臨床面臨的棘手問題，目前我國CKD 患者貧血的治療率及 Hb 的達標率仍很低。目前臨床上治療腎性貧血的主要方法為 ESA 聯(lián)合鐵劑，新型的ESA及鐵劑的研發(fā)和應(yīng)用值得期待。臨床應(yīng)針對病因采取個體化治療方案。隨著腎性貧血藥物治療研究的不斷深入，有望為腎性貧血患者尋找一種更為安全有效的治療方法。

參考文獻

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